Die Rolle von Sexualsteroiden und der Gehirndynamik von Serotonin in der perinatalen psychischen Gesundheit

Motivation:

Von Major Depression (MDD) sind doppelt so viele Frauen wie Männer betroffen und Frauen sind in hormonellen Übergangsphasen wie Schwangerschaft und Geburt einem erhöhten Risiko ausgesetzt. Eine sehr relevante Subpopulation innerhalb der gemischten MDD-Diagnosekategorie sind Frauen, die eine perinatale Depression (PND) entwickeln. PND ist definiert als eine depressive Episode mit Beginn während der Schwangerschaft oder bis zu 4 Wochen nach der Geburt, epidemiologische Studien zeigen jedoch, dass das Risiko, eine Depression zu entwickeln, 6 Monate nach der Geburt erhöht ist. PND betrifft 10-15 % der Mütter nach der Geburt. Warum bestimmte Frauen ein hohes Risiko haben, eine perinatale Depression (PND) zu entwickeln, bleibt unklar, aber neuere Studien deuten darauf hin, dass diese Frauen möglicherweise besonders empfindlich auf den Übergang von hohen Spiegeln von plazentaproduzierten Sexualsteroiden in der Schwangerschaft zur Hormonentzugsphase nach der Geburt reagieren. Darüber hinaus können pharmakologisch induzierte Veränderungen der Sexualhormone der Eierstöcke bei einer Untergruppe ansonsten gesunder Frauen depressive Symptome hervorrufen, und dass das Auftreten depressiver Symptome sowohl mit Östrogenschwankungen als auch mit einer Zunahme der Bindung des Serotonintransporters (SERT) im Gehirn verbunden ist (was mutmaßlich die serotonerge Gehirnaktivität senkt). Ton). Interessanterweise zeigen gängige Genvarianten, die SERT-Expressionsniveaus indizieren, „Gen-BY-Umgebung“-Assoziationen mit dem Risiko für Depressionen, so dass hochexprimierende SERT-Genotypen Frauen früh – aber nicht spät – nach der Geburt in einer „Gendosis“ anfälliger für depressive Symptome machen. abhängige Weise. Darüber hinaus prädisponieren DNA-Methylierungs- und Genexpressionsmarker der Östradiol-Empfindlichkeit für PND und sind mit der Östradiol-Stimulationsphase im Risikomodell der pharmakologischen Manipulation von Sexsteroiden verbunden, wodurch sie einen Kandidaten-Biomarker für PND darstellen.

Es ist derzeit nicht bekannt, ob die Östradiolsensitivität während der Schwangerschaft das PND-Risiko durch Mechanismen beeinflusst, die (vorübergehend) den serotonergen Tonus bei anfälligen Frauen beeinflussen. Veränderungen der Gehirnfunktion in der späten Schwangerschaft können sich bis in die frühe Zeit nach der Geburt erstrecken und beeinflussen, wie das Gehirn zusätzliche neurobiologische Veränderungen integriert, die mit der postpartalen hormonellen Entzugsphase verbunden sind. Diese Studie wird diese Mechanismen in einer Gruppe von schwangeren Frauen untersuchen, die von der späten Schwangerschaft über die frühe bis späte postpartale Phase bis zum 6. Monat beobachtet werden.

Die natürliche Variation der SERT-Genotypen bietet eine einzigartige Gelegenheit, die Wechselwirkung zwischen der SERT-Genexpressionskapazität und der Östradiolexposition während der Schwangerschaft in Prozessen, die Veränderungen des serotonergen Tonus, der Gehirnstruktur und -aktivität sowie der psychischen Gesundheit von der späten Schwangerschaft bis zum 6. Monat nach der Geburt vorantreiben, gezielt anzugehen . Die Zeitpunkte umfassen: Basisprogramm: 2–5 Tage nach der Geburt, 6 Wochen nach der Geburt und 6 Monate nach der Geburt für alle Teilnehmerinnen und für die Teilnehmerinnen des Bildgebungsprogramms: 2–5 Tage nach der Geburt, 3–5 Wochen nach der Geburt, 12 Wochen nach der Geburt, 6 Monate nach der Geburt.

Durch den Einschluss von Frauen mit geplantem Kaiserschnitt kann Liquor (Liquor) gewonnen und damit erstmals Liquormarker des serotonergen Tonus und anderer Transmittersysteme (Serotonin, 5-Hydroxyindolessigsäure, andere Monoamine, γ-Aminobuttersäure) kombiniert werden mit molekularen Bildgebungsverfahren des Gehirns, die den serotonergen Tonus (d. h. Serotonin-4-Rezeptorbindung)

Ziele:

• Bestimmen Sie, ob depressive Symptome von der späten Schwangerschaft bis 6 Monate nach der Geburt auf molekulare Bildgebungsmarker des Gehirns von Serotonin-Signalen früh nach der Geburt (Woche 3-5) abgebildet sind, und bewerten Sie, ob solche Marker und/oder Symptome vom Serotonin-Transporter-Genotyp abhängen und/oder vom Kandidaten vorhergesagt werden Gen-Transkriptions-Biomarker für Östrogensensitivität.
• Bewerten Sie, wie Marker der Stressregulierungskapazität, Gehirnaktivität, Gehirnstruktur (Hippocampusvolumen) und zentrale Marker der Neurotransmission mit dem Auftreten depressiver Symptome bei Frauen nach der Geburt assoziiert sind.
• Stellen Sie den Zusammenhang zwischen der Serotonin-4-Rezeptorbindung und den Markern der Zerebrospinalflüssigkeit des serotonergen Tonus (Serotonin- und 5-Hydroxyindolessigsäurespiegel) dar.
• Bestimmen Sie, ob Marker für psychische Belastungen bei Frauen während der Schwangerschaft und der Zeit nach der Geburt mit Säuglingsmarkern der Stressregulation und serotonergen Signalgebung in Plazenta und Nabelschnurblut assoziiert sind.

Hypothesen:

• Frauen mit stark exprimierenden SERT-Genotypen reagieren empfindlicher auf Östradiol-Exposition in der späten Schwangerschaft im Hinblick auf Veränderungen der Proxies für den serotonergen Tonus (PET-Bildgebung oder csf-basiert) und das Auftreten von depressiven Symptomen in der späten Schwangerschaft und/oder nach der Geburt, und eine solche Assoziation wird es sein stärker in Gegenwart von Kandidaten-Gentranskript-PND-Biomarkern.
• CSF-Spiegel von 5-Hydroxyindolessigsäure sind mit der Serotonin-4-Rezeptor-PET-Bindung (Positronen-Emissions-Tomographie) im Gehirn assoziiert.

Studiendesign:

150 schwangere Frauen im Alter zwischen 18 und 40 Jahren, die aufgrund einer Steißlage des Fötus oder eines früheren Kaiserschnitts per geplantem Kaiserschnitt gebären, werden in eine Längsschnittstudie eingeschlossen. Die Teilnehmer werden in der Hebammenklinik des Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark, rekrutiert. Basierend auf der natürlichen Variation in europäischen Populationen beträgt die erwartete Verteilung von SERT-Genotypen mit hoher bzw. niedriger Expression 40/60, sodass der Genotypstatus in die Analysestruktur aufgenommen werden kann. Selbstberichtete psychometrische Daten und Fragebögen werden online bei der Aufnahme gesammelt, während des Übergangs von prä- zu postpartal und bis zu 6 Monate nach der Geburt (Basisprogramm: 2-5 Tage postpartal, 6 Wochen postpartal und 6 Monate postpartal; Bildgebungsprogramm: 2-5 Tage nach der Geburt, 3-5 Wochen nach der Geburt, 12 Wochen nach der Geburt, 6 Monate nach der Geburt). Der Liquor wird im Rahmen der Anästhesieverfahren für einen geplanten Kaiserschnitt gesammelt, wodurch zusätzliche invasive Verfahren vermieden werden. CSF-Marker des serotonergen Tonus (Serotonin und sein Hauptmetabolit, 5-HIAA) werden durch HPLC-Techniken gemessen. Entsprechende Blutproben zur Bestimmung relevanter Biomarker (Geschlechtssteroide, DNA, mRNA und microRNA) und Speichel für die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achsen-Dynamik werden unmittelbar vor dem geplanten Kaiserschnitt entnommen. Haare von Mutter und Kind werden rund um die Geburt für weitere Cortisolanalysen gesammelt. Plazentagewebe und Nabelschnurblut werden ebenfalls gesammelt, um relevante Marker für die Funktion der serotonergen und Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse zu bestimmen.

Eine Untergruppe der Studienkohorte, ausgewählt nach hohem (N=35) oder niedrigem Risiko für später manifeste PND (N=35), basierend auf Symptomen psychischer Belastung 2-5 Tage nach der Geburt (internes Interview, Hochrisiko-Scores entsprechen mindestens 12 auf dem Kennerley Maternity Blues Questionnaire und mindestens 8 auf Stein's Maternity Blues Scale), an einem erweiterten Programm zur Bildgebung des Gehirns teilnehmen. Dieses Programm umfasst 5-HT4R ([11C]SB207145) PET, strukturelles MRT, funktionelles MRT (einschließlich emotionaler Verarbeitung, Belohnungsverarbeitung und fMRT im Ruhezustand), neuropsychologische Tests und eine persönliche Bewertung des mentalen Zustands mit einem halbstrukturierten Interview ( HAM-D17).

Die Studie umfasst ein Langzeit-Follow-up nach sechs Monaten. Die gesammelten Daten werden in die Datenbank des Zentrums für integrierte molekulare Bildgebung des Gehirns eingegeben und bieten so eine Grundlage für Längsschnitt-Follow-up, Datenaustausch und Kreuzvalidierung.

Statistiken:

Power-Berechnungen basierend auf der interindividuellen Variabilität des 5-HT4R zeigen, dass eine Bildgebungsgruppengröße von 35 erforderlich ist, um einen Unterschied von 15 % mit einer Power von 0,8 für die interessierenden Gehirnregionen zu erkennen. Bei der vollen Kohortenzahl von 150 und aufgrund des Oversampling von Frauen mit hohem und niedrigem Risiko wird erwartet, dass etwa 25 Frauen manifeste PND-Episoden entwickeln und mehr subklinische depressive Symptome aufweisen, was Korrelationsanalysen mit relevanten Ergebnisparametern, einschließlich des Kandidatengens, ermöglichen wird transkriptbasierter Biomarker der Östrogensensitivität.

Hochgradig korrelierte selbstberichtete psychometrische Ergebnisse werden in ein latentes Variablenkonstrukt des selbstberichteten mentalen Zustands (zusammengesetztes Maß) unter Verwendung von Strukturgleichungsmodellen aufgenommen.

Ethik:

Die PET-Scans vermitteln kein bekanntes Risiko für Erwachsene. Säuglinge werden keiner Strahlung ausgesetzt und von Spezialpersonal oder einem nahen Verwandten gepflegt, während die Mutter gescannt wird. Teilnehmer, die ein Ausmaß an psychischer Belastung oder depressiven Symptomen entwickeln, die sich klinischen Schwellenwerten nähern, werden an eine relevante und zeitnahe psychiatrische Versorgung überwiesen. Die Studie wurde von der lokalen Ethikkommission genehmigt.