Rollen til sexsteroider og serotonin-hjernedynamikk i perinatal mental helse

Motivasjon:

Major depressiv lidelse (MDD) rammer dobbelt så mange kvinner som menn og kvinner har økt risiko under hormonelle overgangsfaser som graviditet og fødsel. En svært relevant underpopulasjon innenfor diagnosekategorien blandet MDD omfatter kvinner som utvikler perinatal depresjon (PND). PND er definert som en depressiv episode med utbrudd under graviditet eller opptil 4 uker postpartum, men epidemiologiske studier viser at risikoen for å utvikle depresjon er økt i 6 måneder etter fødselen. PND påvirker 10-15 % av mødrene etter fødselen. Hvorfor enkelte kvinner har høy risiko for å utvikle perinatal depresjon (PND) er fortsatt uklart, men nyere studier tyder på at disse kvinnene kan være spesielt følsomme for overgangen fra høye nivåer av morkakeproduserte sexsteroider i svangerskapet til hormonabstinensfasen postpartum. Videre kan farmakologisk induserte endringer i eggstokkens kjønnshormoner gi depressive symptomer i en undergruppe av ellers friske kvinner, og at fremveksten av depressive symptomer er knyttet til både østrogenfluktuasjoner og økninger i serotonintransportør (SERT) hjernebinding (som formodentlig senker serotonerg hjerne tone). Interessant nok viser vanlige genvarianter som indekserer SERT-ekspresjonsnivåer "gen BY-miljø" assosiasjoner med risiko for depresjon, slik at høyt-uttrykkende SERT-genotyper gjør kvinner mer sårbare for depressive symptomer tidlig - men ikke sent - postpartum i en "gen-dose" avhengig måte. Videre disponerer DNA-metylering og genekspresjonsmarkører for østradiolfølsomhet for PND og er knyttet til østradiolstimuleringsfasen i den farmakologiske manipulasjonen av sexsteroider risikomodell, og utgjør dermed en kandidat biomarkør for PND.

Det er foreløpig ukjent om østradiolfølsomhet under graviditet gir PND-risiko gjennom mekanismer som (forbigående) påvirker serotonerg tonus hos mottakelige kvinner. Endringer i hjernefunksjon sent i svangerskapet kan strekke seg til tidlig postpartum og forme hvordan hjernen integrerer ytterligere nevrobiologiske endringer som er assosiert med postpartum hormonelle abstinensfase. Denne studien vil undersøke disse mekanismene i en gruppe gravide kvinner som følges fra sent i svangerskapet over tidlig til sent postpartum opp til 6 måneder.

Naturlig variasjon i SERT-genotyper gir en unik mulighet til spesifikt å adressere interaksjonen mellom SERT-genekspresjonskapasitet og østradioleksponering gjennom graviditet i prosesser som driver endringer i serotonerg tonus, hjernestruktur og aktivitet, og mental helse fra sent i svangerskapet til 6 måneder etter fødsel. . Tidspunktene omfatter: Grunnleggende program: 2-5 dager postpartum, 6 uker postpartum og 6 måneder postpartum for alle deltakere og for bildediagnostikkprogramdeltakerne: 2-5 dager postpartum, 3-5 uker postpartum, 12 uker postpartum, 6 måneder postpartum.

Ved å inkludere kvinner som gjennomgår planlagt keisersnitt, kan cerebrospinalvæske (CSF) oppnås og dermed for første gang kombinere CSF-markører for serotonerg tonus og andre transmittersystemer (serotonin, 5-hydroksyindoleddiksyre, andre monoaminer, γ-aminosmørsyre) med molekylære hjerneavbildningsmetoder som indekserer serotonerg tone (dvs. serotonin 4-reseptorbinding)

Mål:

• Bestem om depressive symptomer fra sen graviditet til 6 måneder postpartum kartlegger molekylære hjerneavbildningsmarkører for serotonin som signaliserer tidlig postpartum (uke 3-5), og evaluer om slike markører og/eller symptomer er avhengige av serotonintransportørens genotype og/eller spådd av kandidaten. gentranskripsjonsbiomarkører for østrogenfølsomhet.
• Evaluere hvordan markører for stressreguleringskapasitet, hjerneaktivitet, hjernestruktur (hippocampusvolum) og sentrale markører for nevrotransmisjon er assosiert med fremveksten av depressive symptomer hos kvinner postpartum.
• Kartlegg sammenhengen mellom serotonin-4-reseptorbinding og cerebrospinalvæskemarkører for serotonerg tonus (serotonin- og 5-hydroksyindoleddiksyrenivåer).
• Bestem om markører for psykisk plager hos kvinner under graviditet og postpartumperioden er assosiert med spedbarnsmarkører for stressregulering og serotonerg signalering i placenta og navlestrengsblod.

Hypoteser:

• Kvinner med høyt-uttrykkende SERT-genotyper er mer følsomme for østradioleksponering sent i svangerskapet når det gjelder endringer i proxyer for serotonerg tonus (PET-avbildning eller csf-basert) og fremvekst av depressive symptomer sent i svangerskapet og/eller postpartum, og en slik sammenheng vil være sterkere i nærvær av kandidat-gentranskript PND-biomarkører.
• CSF-nivåer av 5-hydroksyindoleddiksyre er assosiert med serotonin 4 reseptor hjerne PET (Positron Emission Tomography) binding.

Studere design:

150 gravide mellom 18-40 år som føder med planlagt keisersnitt, på grunn av setepresentasjon av fosteret eller tidligere keisersnitt, vil bli inkludert i en longitudinell studie. Deltakerne vil bli rekruttert ved jordmorklinikken på Rigshospitalet, København, Danmark. Basert på naturlig variasjon i europeiske populasjoner er den forventede fordelingen av høye vs. lavt uttrykkende SERT-genotyper henholdsvis 40/60, og dermed kan genotypestatus inkluderes i analysestrukturen. Selvrapportert psykometri og spørreskjemaer vil bli samlet inn online ved inkludering, på tvers av pre- til postpartum overgangen og opptil 6 måneder postpartum (grunnleggende program: 2-5 dager postpartum, 6 uker postpartum og 6 måneder postpartum; bildebehandlingsprogram: 2-5 dager postpartum, 3-5 uker postpartum, 12 uker postpartum, 6 måneder postpartum). CSF vil bli samlet inn som en del av anestesiprosedyrene for et planlagt keisersnitt, og dermed unngå ytterligere invasive prosedyrer. CSF-markører for serotonerg tonus (serotonin og dets hovedmetabolitt, 5-HIAA) vil bli målt ved hjelp av HPLC-teknikker. Tilsvarende blodprøver for å bestemme relevante biomarkører (kjønnssteroider, DNA, mRNA og mikroRNA) og spytt for dynamikk i hypothalamus-hypofyse-binyreaksen, vil bli tatt rett før planlagt keisersnitt. Hår fra mor og spedbarn vil bli samlet inn rundt fødselen for videre kortisolanalyser. Morkakevev og navlestrengsblod vil også bli samlet inn for å bestemme relevante markører for funksjon av serotonerg og hypothalamus-hypofyse-binyreakse.

En undergruppe av studiekohorten valgt mot høy (N=35) eller lav risiko for senere manifest PND (N=35), basert på symptomer på psykiske plager 2-5 dager postpartum (intervju, høyrisikoskår tilsvarer minst 12 på Kennerley Maternity Blues Questionnaire og minst 8 på Steins Maternity Blues Scale), vil delta i et utvidet hjerneavbildningsprogram. Dette programmet vil inkludere 5-HT4R ([11C]SB207145) PET, strukturell MR, funksjonell MR (inkludert emosjonell prosessering, belønningsbehandling og hviletilstand fMRI), nevropsykologisk testing og ansikt til ansikt vurdering av mental tilstand med et semistrukturert intervju ( HAM-D17).

Studien inkluderer langtidsoppfølging ved seks måneder. Innsamlede data vil gå inn i Center for Integrated Molecular Brain Imaging-databasen, og gir dermed grunnlag for longitudinell oppfølging, datadeling og kryssvalidering.

Statistikk:

Kraftberegninger basert på inter-subjektvariabilitet av 5-HT4R viser at en bildegruppestørrelse på 35 er nødvendig for å oppdage en 15 % forskjell med en styrke på 0,8 for hjerneregionene av interesse. Med hele kohorttallet på 150 og på grunn av oversampling av høy- og lavrisikokvinner, forventes omtrent 25 kvinner å utvikle manifeste PND-episoder og flere vil vise subkliniske depressive symptomer, noe som vil tillate korrelasjonsanalyser med relevante utfallsparametere inkludert kandidatgenet transkripsjonsbasert biomarkør for østrogenfølsomhet.

Høyt korrelerte selvrapporterte psykometriske utfall vil bli inkludert i en latent variabel konstruksjon av selvrapportert mental tilstand (sammensatt mål) ved bruk av strukturell ligningsmodellering.

Etikk:

PET-skanningen gir ingen kjent risiko for voksne. Spedbarn vil ikke bli eksponert for stråling og vil bli pleiet av spesialpersonell eller en nær slektning mens mor skannes. Deltakere som utvikler nivåer av psykiske plager eller depressive symptomer som nærmer seg kliniske terskler vil bli henvist til relevant og rettidig psykiatrisk behandling. Studien er godkjent av den lokale etiske komiteen.