周産期メンタルヘルスにおける性ステロイドとセロトニン脳ダイナミクスの役割

モチベーション：

大うつ病性障害 (MDD) は、男性の 2 倍の女性に影響を及ぼし、女性は妊娠や出産などのホルモンの移行期にリスクが高くなります。 混合型 MDD 診断カテゴリ内の関連性の高い亜集団には、周産期うつ病 (PND) を発症する女性が含まれます。 PND は、妊娠中または産後 4 週間までに発症するうつ病エピソードと定義されていますが、疫学的研究によると、うつ病を発症するリスクは産後 6 か月間で高まることが示されています。 PND は、産後の母親の 10 ～ 15% に影響を及ぼします。 特定の女性が周産期うつ病（PND）を発症するリスクが高い理由は不明のままですが、最近の研究では、これらの女性は、妊娠中の高レベルの胎盤産生性ステロイドから産後のホルモン離脱期への移行に特に敏感である可能性があることが示唆されています. さらに、卵巣性ホルモンの薬理学的に誘発された変化は、それ以外は健康な女性のサブグループに抑うつ症状を引き起こす可能性があり、抑うつ症状の出現は、エストロゲンの変動とセロトニン輸送体 (SERT) の脳結合 (セロトニン作動性脳を推定的に低下させる) の増加の両方に関連しています。調子）。 興味深いことに、SERT 発現レベルの指標となる一般的な遺伝子バリアントは、うつ病のリスクとの「遺伝子別環境」関連を示しており、高発現の SERT 遺伝子型は、「遺伝子量」で産後早期に、しかし後期ではなく、女性を抑うつ症状に対してより脆弱にします。依存的な方法。 さらに、エストラジオール感受性のDNAメチル化および遺伝子発現マーカーはPNDの素因となり、性ステロイドリスクモデルの薬理学的操作におけるエストラジオール刺激段階に関連しているため、PNDの候補バイオマーカーを構成します。

妊娠中のエストラジオール感受性が、影響を受けやすい女性のセロトニン作動性緊張に (一時的に) 影響を与えるメカニズムを介して PND リスクをもたらすかどうかは、現在のところ不明です。 妊娠後期の脳機能の変化は、産後早期にまで及ぶ可能性があり、産後のホルモン離脱段階に関連する追加の神経生物学的変化を脳がどのように統合するかを形成する可能性があります. この研究では、妊娠後期から産後早期から後期、最大 6 か月まで追跡された妊婦のグループで、これらのメカニズムを調べます。

SERT遺伝子型の自然変異は、セロトニン作動性緊張、脳の構造と活動、および妊娠後期から産後6ヶ月までの精神的健康の変化を促進するプロセスにおけるSERT遺伝子発現能力と妊娠中のエストラジオール曝露との間の相互作用に特に対処するユニークな機会を提供します. タイムポイントは次のとおりです: 基本プログラム: 産後 2 ～ 5 日、産後 6 週間、およびすべての参加者の産後 6 か月およびイメージング プログラムの参加者: 産後 2 ～ 5 日、産後 3 ～ 5 週間、産後 12 週間、産後 6 か月産後。

計画的な帝王切開を受ける女性を含めることで、脳脊髄液 (CSF) を採取できるため、セロトニン作動性緊張の CSF マーカーと他の伝達系 (セロトニン、5-ヒドロキシインドール酢酸、他のモノアミン、γ-アミノ酪酸) を初めて組み合わせることができます。セロトニン作動性緊張を指標化する分子脳画像法（すなわち、 セロトニン 4 受容体結合)

目的:

• 妊娠後期から産後 6 か月までの抑うつ症状が、分娩後早期 (3 ～ 5 週) のセロトニン シグナル伝達の脳分子イメージング マーカーにマッピングされているかどうかを判断し、そのようなマーカーおよび/または症状がセロトニン トランスポーターの遺伝子型に依存しているか、および/または候補者によって予測されているかを評価します。エストロゲン感受性の遺伝子転写バイオマーカー。
• ストレス調節能力、脳活動、脳構造 (海馬容積) のマーカー、および神経伝達の中心マーカーが、産後の女性の抑うつ症状の出現とどのように関連しているかを評価します。
• セロトニン-4 受容体結合とセロトニン作動性緊張の脳脊髄液マーカー (セロトニンおよび 5-ヒドロキシインドール酢酸レベル) との関連をマッピングします。
• 妊娠中および産後の女性の精神的苦痛のマーカーが、胎盤および臍帯血におけるストレス調節およびセロトニン作動性シグナル伝達の乳児マーカーと関連しているかどうかを判断します。

仮説:

• 高発現 SERT 遺伝子型を持つ女性は、妊娠後期および/または産後のセロトニン作動性緊張 (PET イメージングまたは csf ベース) および抑うつ症状の出現のプロキシの変化に関して、妊娠後期のエストラジオール曝露に対してより敏感であり、そのような関連性は候補遺伝子転写物 PND バイオマーカーの存在下でより強い。
• 5-ヒドロキシインドール酢酸の CSF レベルは、セロトニン 4 受容体脳 PET (陽電子放出断層撮影法) 結合と関連しています。

研究デザイン:

胎児の逆子または前回の帝王切開により、予定帝王切開で分娩する 18 ～ 40 歳の妊婦 150 人が縦断研究に含まれます。 参加者は、デンマークのコペンハーゲンにある Rigshospitalet の助産院で募集されます。 ヨーロッパの人口における自然な変動に基づいて、高発現対低発現 SERT 遺伝子型の予想される分布はそれぞれ 40/60 であるため、遺伝子型の状態を分析構造に含めることができます。 自己報告による心理測定とアンケートは、参加時にオンラインで収集され、産前から産後への移行から産後 6 か月まで (基本プログラム: 産後 2 ～ 5 日、産後 6 週間、産後 6 か月; 画像処理プログラム: 2 ～ 5産後数日、産後 3 ～ 5 週間、産後 12 週間、産後 6 か月）。 CSF は、計画された帝王切開の麻酔処置の一環として収集されるため、追加の侵襲的処置を回避できます。 セロトニン作動性緊張のＣＳＦマーカー（セロトニンおよびその主な代謝産物、５－ＨＩＡＡ）は、ＨＰＬＣ技術によって測定される。 関連するバイオマーカー（性ステロイド、DNA、mRNA、およびマイクロRNA）を決定するための対応する血液サンプルと、視床下部-下垂体-副腎軸のダイナミクスのための唾液は、計画された帝王切開の直前に採取されます。 さらなるコルチゾール分析のために、分娩前後に母親と乳児の毛髪を採取します。 セロトニン作動性および視床下部-下垂体-副腎軸機能の関連マーカーを決定するために、胎盤組織および臍帯血も収集されます。

産後2〜5日の精神的苦痛の症状に基づいて、高（N = 35）または後のマニフェストPNDのリスクが低い（N = 35）に向かって選択された研究コホートのサブグループ（社内インタビュー、高リスクスコアはケナーリー マタニティ ブルース アンケートで少なくとも 12 人、スタインのマタニティ ブルース スケールで少なくとも 8 人) は、拡張脳画像プログラムに参加します。 このプログラムには、5-HT4R ([11C]SB207145) PET、構造 MRI、機能 MRI (感情処理、報酬処理、安静状態 fMRI を含む)、神経心理学的検査、半構造化面接による精神状態の対面評価 ( HAM-D17)。

この研究には、6か月の長期追跡調査が含まれています。 収集されたデータは統合分子脳イメージング センターのデータベースに入り、縦断的なフォローアップ、データ共有、クロスバリデーションの基盤を提供します。

統計：

5-HT4R の被験者間の変動性に基づく検出力の計算では、関心のある脳領域に対して 0.8 の検出力で 15% の差を検出するには、35 のイメージング グループ サイズが必要であることが示されています。 完全なコホート数が 150 で、高リスクおよび低リスクの女性のオーバーサンプリングにより、約 25 人の女性がマニフェスト PND エピソードを発症すると予想され、さらに多くの女性が無症状の抑うつ症状を示し、候補遺伝子を含む関連する結果パラメーターとの相関分析が可能になります。エストロゲン感受性の転写ベースのバイオマーカー。

構造方程式モデリングを使用して、高度に相関した自己申告の心理測定結果が、自己申告の精神状態 (複合尺度) の潜在変数構造に含まれます。

倫理：

PET スキャンでは、成人に対する既知のリスクはありません。 乳児は放射線にさらされることはなく、母親がスキャンされている間、特別なスタッフまたは近親者によって看護されます。 臨床的閾値に近づくレベルの精神的苦痛または抑うつ症状を発症した参加者は、関連するタイムリーな精神医学的ケアに紹介されます。 この研究は、地元の倫理委員会によって承認されています。