Rola sterydów płciowych i dynamiki mózgu serotoniny w okołoporodowym zdrowiu psychicznym

Motywacja:

Duże zaburzenie depresyjne (MDD) dotyka dwa razy więcej kobiet niż mężczyzn, a kobiety są bardziej narażone na hormonalne fazy przejściowe, takie jak ciąża i poród. Wysoce istotna subpopulacja w ramach kategorii mieszanej diagnozy MDD obejmuje kobiety, u których rozwinęła się depresja okołoporodowa (PND). PND definiuje się jako epizod depresyjny rozpoczynający się w czasie ciąży lub do 4 tygodni po porodzie, jednak badania epidemiologiczne wskazują, że ryzyko rozwoju depresji wzrasta do 6 miesięcy po porodzie. PND dotyka 10-15% matek po porodzie. Dlaczego niektóre kobiety są narażone na wysokie ryzyko rozwoju depresji okołoporodowej (PND), pozostaje niejasne, ale ostatnie badania sugerują, że kobiety te mogą być szczególnie wrażliwe na przejście od wysokiego poziomu steroidów płciowych wytwarzanych przez łożysko w czasie ciąży do fazy odstawienia hormonów po porodzie. Co więcej, wywołane farmakologicznie zmiany w jajnikowych hormonach płciowych mogą wywoływać objawy depresyjne w podgrupie poza tym zdrowych kobiet, a pojawienie się objawów depresyjnych jest związane zarówno z fluktuacjami estrogenu, jak i wzrostem wiązania transportera serotoniny (SERT) w mózgu (co przypuszczalnie obniża serotoninergiczny mózg ton). Co ciekawe, powszechne warianty genów, które indeksują poziomy ekspresji SERT, wykazują powiązania „środowiska BY genu” z ryzykiem depresji, tak że genotypy SERT o wysokiej ekspresji czynią kobiety bardziej podatnymi na objawy depresji we wczesnym – ale nie późnym – po porodzie w „dawce genu” sposób zależny. Ponadto markery metylacji DNA i ekspresji genów wrażliwości na estradiol predysponują do PND i są powiązane z fazą stymulacji estradiolem w modelu ryzyka farmakologicznej manipulacji sterydami płciowymi, stanowiąc tym samym kandydata na biomarker PND.

Obecnie nie wiadomo, czy wrażliwość na estradiol podczas ciąży wiąże się z ryzykiem PND poprzez mechanizm, który (przejściowo) wpływa na napięcie serotoninergiczne u podatnych kobiet. Zmiany w funkcjonowaniu mózgu pod koniec ciąży mogą rozciągać się na wczesny okres poporodowy i kształtować sposób, w jaki mózg integruje dodatkowe zmiany neurobiologiczne, które są związane z poporodową fazą odstawienia hormonów. Niniejsze badanie zbada te mechanizmy w grupie kobiet w ciąży, które są obserwowane od późnej ciąży, przez wczesny do późnego połogu, aż do 6 miesiąca.

Naturalne zróżnicowanie genotypów SERT stanowi wyjątkową okazję do szczególnego zajęcia się interakcją między zdolnością ekspresji genu SERT a ekspozycją na estradiol podczas ciąży w procesach powodujących zmiany napięcia serotonergicznego, struktury i aktywności mózgu oraz zdrowia psychicznego od późnej ciąży do 6 miesięcy po porodzie . Punkty czasowe obejmują: program podstawowy: 2-5 dni po porodzie, 6 tygodni po porodzie i 6 miesięcy po porodzie dla wszystkich uczestniczek oraz dla uczestniczek programu obrazowania: 2-5 dni po porodzie, 3-5 tygodni po porodzie, 12 tygodni po porodzie, 6 miesięcy po porodzie.

Włączając kobiety, które przeszły planowe cięcie cesarskie, można uzyskać płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF), a tym samym po raz pierwszy połączyć markery CSF napięcia serotonergicznego i innych układów przekaźnikowych (serotonina, kwas 5-hydroksyindolooctowy, inne monoaminy, kwas γ-aminomasłowy) z metodami obrazowania molekularnego mózgu, które indeksują napięcie serotonergiczne (tj. wiązanie receptora serotoniny 4)

Celuje:

• Określ, czy objawy depresyjne od późnej ciąży do 6 miesięcy po porodzie mapują się na markery molekularnego obrazowania mózgu sygnalizacji serotoninowej we wczesnym okresie poporodowym (tydzień 3-5) i oceń, czy takie markery i/lub objawy są zależne od genotypu transportera serotoniny i/lub przewidywane przez kandydatkę biomarkery transkrypcji genów wrażliwości na estrogeny.
• Oceń, w jaki sposób markery zdolności do regulacji stresu, aktywność mózgu, struktura mózgu (objętość hipokampa) i centralne markery neuroprzekaźnictwa są związane z pojawieniem się objawów depresyjnych u kobiet po porodzie.
• Zmapuj związek między wiązaniem receptora serotoniny-4 a markerami napięcia serotonergicznego w płynie mózgowo-rdzeniowym (poziomy serotoniny i kwasu 5-hydroksyindolooctowego).
• Ustal, czy markery zaburzeń psychicznych u kobiet w okresie ciąży i połogu są związane z markerami regulacji stresu i sygnalizacji serotonergicznej u niemowląt w łożysku i krwi pępowinowej.

hipotezy:

• Kobiety z genotypami SERT o wysokiej ekspresji są bardziej wrażliwe na ekspozycję na estradiol w późnej ciąży pod względem zmian wskaźników zastępczych dla napięcia serotonergicznego (obrazowanie PET lub oparte na csf) i pojawiania się objawów depresyjnych w późnej ciąży i/lub połogu, a taki związek będzie silniejszy w obecności kandydujących biomarkerów transkryptu genu PND.
• Poziomy kwasu 5-hydroksyindolooctowego w płynie mózgowo-rdzeniowym są związane z wiązaniem PET receptora serotoniny 4 w mózgu (Pozytonowa Tomografia Emisyjna).

Projekt badania:

Badaniem longitudinalnym zostanie objętych 150 ciężarnych w wieku 18-40 lat, które rodzą planowym cięciem cesarskim z powodu miednicowego ułożenia płodu lub wcześniejszego cięcia cesarskiego. Uczestniczki będą rekrutowane w klinice położnej Rigshospitalet w Kopenhadze w Danii. Na podstawie naturalnej zmienności w populacjach europejskich oczekiwany rozkład genotypów SERT o wysokiej i niskiej ekspresji wynosi odpowiednio 40/60, zatem status genotypu można uwzględnić w strukturze analizy. Samodzielnie zgłaszane dane psychometryczne i kwestionariusze będą zbierane online podczas włączenia, w okresie przejściowym przed porodem i do 6 miesięcy po porodzie (program podstawowy: 2-5 dni po porodzie, 6 tygodni po porodzie i 6 miesięcy po porodzie; program obrazowania: 2-5 dni po porodzie, 3-5 tygodni po porodzie, 12 tygodni po porodzie, 6 miesięcy po porodzie). Płyn mózgowo-rdzeniowy zostanie pobrany w ramach znieczulenia do planowanego cięcia cesarskiego, co pozwoli uniknąć dodatkowych zabiegów inwazyjnych. Markery napięcia serotonergicznego w płynie mózgowo-rdzeniowym (serotonina i jej główny metabolit, 5-HIAA) będą mierzone technikami HPLC. Odpowiednie próbki krwi do oznaczania odpowiednich biomarkerów (steroidów płciowych, DNA, mRNA i mikroRNA) oraz śliny do oceny dynamiki osi podwzgórze-przysadka-nadnercza zostaną pobrane tuż przed planowanym cięciem cesarskim. Włosy matki i niemowlęcia zostaną zebrane w okresie okołoporodowym do dalszych analiz poziomu kortyzolu. Zostanie również pobrana tkanka łożyska i krew pępowinowa w celu oznaczenia istotnych markerów funkcjonowania osi serotoninergicznej i podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej.

Podgrupa kohorty badawczej wybrana w kierunku wysokiego (N=35) lub niskiego ryzyka późniejszej manifestacji PND (N=35), na podstawie objawów dystresu psychicznego 2-5 dni po porodzie (wywiad wewnętrzny, wyniki wysokiego ryzyka odpowiadają co najmniej 12 w kwestionariuszu Kennerley Maternity Blues Questionnaire i co najmniej 8 w Maternity Blues Scale Steina), wezmą udział w rozszerzonym programie obrazowania mózgu. Ten program będzie obejmował 5-HT4R ([11C]SB207145) PET, strukturalny MRI, funkcjonalny MRI (w tym przetwarzanie emocjonalne, przetwarzanie nagrody i fMRI stanu spoczynku), testy neuropsychologiczne i bezpośrednia ocena stanu psychicznego z częściowo ustrukturyzowanym wywiadem ( SZYNKA-D17).

Badanie obejmuje długoterminową obserwację po sześciu miesiącach. Zebrane dane zostaną wprowadzone do bazy danych Centrum Zintegrowanego Molekularnego Obrazowania Mózgu, zapewniając w ten sposób podstawę do długoterminowej obserwacji, udostępniania danych i walidacji krzyżowej.

Statystyka:

Obliczenia mocy oparte na zmienności międzyosobniczej 5-HT4R pokazują, że do wykrycia 15% różnicy z mocą 0,8 dla interesujących obszarów mózgu wymagana jest grupa obrazowania o wielkości 35 osób. Przy pełnej liczbie kohort wynoszącej 150 i ze względu na nadpróbkowanie kobiet wysokiego i niskiego ryzyka, oczekuje się, że u około 25 kobiet wystąpią jawne epizody PND, a u większej liczby wystąpią subkliniczne objawy depresyjne, co pozwoli na analizę korelacji z odpowiednimi parametrami wyniku, w tym z genem kandydującym oparty na transkrypcie biomarker wrażliwości na estrogeny.

Wysoce skorelowane wyniki psychometryczne zgłaszane przez samych siebie zostaną włączone do utajonej zmiennej konstruktu stanu psychicznego zgłaszanego przez samych siebie (miara złożona) przy użyciu modelowania równań strukturalnych.

Etyka:

Skany PET nie niosą ze sobą żadnego znanego ryzyka dla dorosłych. Niemowlęta nie będą narażone na promieniowanie i będą pielęgnowane przez specjalny personel lub bliskiego krewnego podczas skanowania matki. Uczestnicy, u których poziom stresu psychicznego lub objawy depresyjne zbliżają się do progów klinicznych, zostaną skierowani do odpowiedniej i terminowej opieki psychiatrycznej. Badanie zostało zatwierdzone przez lokalną komisję etyczną.