Le rôle des stéroïdes sexuels et de la dynamique cérébrale de la sérotonine dans la santé mentale périnatale

Motivation:

Le trouble dépressif majeur (TDM) touche deux fois plus de femmes que d'hommes et les femmes courent un risque accru pendant les phases de transition hormonale telles que la grossesse et l'accouchement. Une sous-population très pertinente au sein de la catégorie diagnostique mixte de TDM comprend les femmes qui développent une dépression périnatale (PND). La PND est définie comme un épisode dépressif survenant pendant la grossesse ou jusqu'à 4 semaines après l'accouchement, mais des études épidémiologiques montrent que le risque de développer une dépression est accru pendant 6 mois après l'accouchement. La PND touche 10 à 15 % des mères après l'accouchement. La raison pour laquelle certaines femmes courent un risque élevé de développer une dépression périnatale (PND) reste incertaine, mais des études récentes suggèrent que ces femmes pourraient être particulièrement sensibles à la transition de niveaux élevés de stéroïdes sexuels produits par le placenta pendant la grossesse à la phase de sevrage hormonal post-partum. De plus, les changements pharmacologiquement induits dans les hormones sexuelles ovariennes peuvent produire des symptômes dépressifs dans un sous-groupe de femmes par ailleurs en bonne santé et que l'émergence de symptômes dépressifs est liée à la fois aux fluctuations des œstrogènes et à l'augmentation de la liaison cérébrale du transporteur de la sérotonine (SERT) (qui réduit supposément le cerveau sérotoninergique). Ton). Curieusement, les variantes génétiques courantes qui indexent les niveaux d'expression de SERT montrent des associations "gène PAR environnement" avec un risque de dépression, de sorte que les génotypes SERT à expression élevée rendent les femmes plus vulnérables aux symptômes dépressifs tôt - mais pas tard - après l'accouchement dans une "dose de gène" manière dépendante. En outre, la méthylation de l'ADN et les marqueurs d'expression génique de la sensibilité à l'estradiol prédisposent à la PND et sont liés à la phase de stimulation de l'estradiol dans la manipulation pharmacologique du modèle de risque des stéroïdes sexuels, constituant ainsi un biomarqueur candidat pour la PND.

On ne sait pas actuellement si la sensibilité à l'œstradiol pendant la grossesse confère un risque de PND par le biais d'un mécanisme qui affecte (de manière transitoire) le tonus sérotoninergique chez les femmes sensibles. Les modifications de la fonction cérébrale en fin de grossesse peuvent s'étendre au début du post-partum et façonner la manière dont le cerveau intègre les modifications neurobiologiques supplémentaires associées à la phase de sevrage hormonal du post-partum. Cette étude examinera ces mécanismes dans un groupe de femmes enceintes qui sont suivies depuis la fin de la grossesse jusqu'au début de la fin du post-partum jusqu'à 6 mois.

La variation naturelle des génotypes SERT offre une opportunité unique d'aborder spécifiquement l'interaction entre la capacité d'expression du gène SERT et l'exposition à l'œstradiol pendant la grossesse dans les processus entraînant des changements dans le tonus sérotoninergique, la structure et l'activité cérébrales et la santé mentale de la fin de la grossesse à 6 mois post-partum . Les points temporels comprennent : programme de base : 2 à 5 jours après l'accouchement, 6 semaines après l'accouchement et 6 mois après l'accouchement pour tous les participants et pour les participants au programme d'imagerie : 2 à 5 jours après l'accouchement, 3 à 5 semaines après l'accouchement, 12 semaines après l'accouchement, 6 mois post-partum.

En incluant les femmes qui subissent une césarienne planifiée, le liquide céphalo-rachidien (LCR) peut être obtenu et ainsi, pour la première fois, combiner les marqueurs du LCR du tonus sérotoninergique et d'autres systèmes de transmission (sérotonine, acide 5-hydroxyindolacétique, autres monoamines, acide γ-aminobutyrique) avec des méthodes d'imagerie cérébrale moléculaire qui indexent le tonus sérotoninergique (c'est-à-dire liaison au récepteur de la sérotonine 4)

Objectifs :

• Déterminer si les symptômes dépressifs de la fin de la grossesse à 6 mois après l'accouchement correspondent aux marqueurs d'imagerie cérébrale moléculaire de la signalisation de la sérotonine au début du post-partum (semaine 3 à 5) et évaluer si ces marqueurs et/ou symptômes dépendent du génotype du transporteur de la sérotonine et/ou sont prédits par la candidate biomarqueurs de transcription génique pour la sensibilité aux œstrogènes.
• Évaluer comment les marqueurs de la capacité de régulation du stress, l'activité cérébrale, la structure cérébrale (volume de l'hippocampe) et les marqueurs centraux de la neurotransmission sont associés à l'émergence de symptômes dépressifs chez les femmes après l'accouchement.
• Cartographier l'association entre la liaison au récepteur de la sérotonine-4 et les marqueurs du liquide céphalo-rachidien du tonus sérotoninergique (taux de sérotonine et d'acide 5-hydroxyindolacétique).
• Déterminer si les marqueurs de détresse mentale chez les femmes pendant la grossesse et la période post-partum sont associés à des marqueurs infantiles de la régulation du stress et de la signalisation sérotoninergique dans le placenta et le sang du cordon ombilical.

Hypothèses:

• Les femmes avec des génotypes SERT à expression élevée sont plus sensibles à l'exposition à l'estradiol en fin de grossesse en termes de changements dans les proxies du tonus sérotoninergique (imagerie TEP ou basée sur le liquide céphalo-rachidien) et l'émergence de symptômes dépressifs en fin de grossesse et/ou après l'accouchement et une telle association sera plus fort en présence de biomarqueurs PND transcrits du gène candidat.
• Les niveaux d'acide 5-hydroxyindolacétique dans le LCR sont associés à la liaison de la PET (tomographie par émission de positrons) au récepteur de la sérotonine 4.

Étudier le design:

150 femmes enceintes âgées de 18 à 40 ans qui accouchent par césarienne planifiée, en raison d'une présentation du siège du fœtus ou d'une césarienne antérieure, seront incluses dans une étude longitudinale. Les participants seront recrutés à la clinique de sage-femme de Rigshospitalet, Copenhague, Danemark. Sur la base de la variation naturelle des populations européennes, la distribution attendue des génotypes SERT à expression élevée ou faible est de 40/60, respectivement, ainsi le statut génotypique peut être inclus dans la structure d'analyse. Les données psychométriques autodéclarées et les questionnaires seront collectés en ligne à l'inclusion, tout au long de la transition pré-post-partum et jusqu'à 6 mois post-partum (programme de base : 2-5 jours post-partum, 6 semaines post-partum et 6 mois post-partum ; programme d'imagerie : 2-5 jours post-partum, 3-5 semaines post-partum, 12 semaines post-partum, 6 mois post-partum). Le LCR sera prélevé dans le cadre des procédures d'anesthésie pour une césarienne planifiée, évitant ainsi toute procédure invasive supplémentaire. Les marqueurs LCR du tonus sérotoninergique (sérotonine et son principal métabolite, le 5-HIAA) seront mesurés par des techniques HPLC. Des échantillons de sang correspondants pour déterminer les biomarqueurs pertinents (stéroïdes sexuels, ADN, ARNm et microARN) et de salive pour la dynamique de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien seront prélevés juste avant la césarienne prévue. Les cheveux de la mère et du nourrisson seront collectés autour de l'accouchement pour d'autres analyses de cortisol. Du tissu placentaire et du sang de cordon ombilical seront également prélevés pour déterminer les marqueurs pertinents du fonctionnement de l'axe sérotoninergique et hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Un sous-groupe de la cohorte de l'étude sélectionné vers un risque élevé (N = 35) ou faible de PND manifeste ultérieur (N = 35), sur la base de symptômes de détresse mentale 2 à 5 jours après l'accouchement (entretien en interne, les scores de risque élevé correspondent à au moins 12 sur le Kennerley Maternity Blues Questionnaire et au moins 8 sur l'échelle de Stein's Maternity Blues Scale), participeront à un programme étendu d'imagerie cérébrale. Ce programme comprendra une TEP 5-HT4R ([11C]SB207145), une IRM structurelle, une IRM fonctionnelle (y compris le traitement émotionnel, le traitement des récompenses et l'IRMf à l'état de repos), des tests neuropsychologiques et une évaluation en face à face de l'état mental avec un entretien semi-structuré ( HAM-D17).

L'étude comprend un suivi à long terme à six mois. Les données recueillies entreront dans la base de données du Center for Integrated Molecular Brain Imaging, fournissant ainsi une base pour le suivi longitudinal, le partage des données et la validation croisée.

Statistiques:

Les calculs de puissance basés sur la variabilité inter-sujets du 5-HT4R montrent qu'une taille de groupe d'imagerie de 35 est nécessaire pour détecter une différence de 15 % avec une puissance de 0,8 pour les régions cérébrales d'intérêt. Avec le nombre total de cohortes de 150 et en raison du suréchantillonnage des femmes à haut et à faible risque, environ 25 femmes devraient développer des épisodes manifestes de PND et davantage afficheront des symptômes dépressifs subcliniques, ce qui permettra des analyses de corrélation avec des paramètres de résultats pertinents, y compris le gène candidat biomarqueur basé sur la transcription de la sensibilité aux œstrogènes.

Les résultats psychométriques autodéclarés hautement corrélés seront inclus dans une construction de variable latente de l'état mental autodéclaré (mesure composite) à l'aide de la modélisation par équation structurelle.

Éthique:

Les TEP ne présentent aucun risque connu pour les adultes. Les nourrissons ne seront pas exposés aux radiations et seront allaités par du personnel spécialisé ou un parent proche pendant que la mère est scannée. Les participants qui développent des niveaux de détresse mentale ou des symptômes dépressifs qui approchent des seuils cliniques seront orientés vers des soins psychiatriques pertinents et opportuns. L'étude a été approuvée par le comité d'éthique local.