iMagemHTT: 새로운 돌연변이 헌팅틴 PET 방사성 리간드 [¹¹C]CHDI-00485180-R 및 [¹¹C]CHDI-00485626의 FIH 평가

연구 조사관은 HDGEC에서 mHTT를 정량화하기 위해 임상 연구 환경에서 사용하기에 적합한지 평가될 두 가지 새로운 PET 방사성 리간드를 개발했습니다. PET 방사성 리간드는 투여될 마이크로도즈(총 용량 <100ug)에서 약리학적 효과가 없습니다. 그들은 약리학적 용량으로 투여되지 않을 것입니다. 이 연구는 두 단계의 모듈식 디자인을 가지고 있으며 각 단계는 작은 독립 코호트를 등록합니다. 각 후속 단계의 실행은 이전 단계의 결과에 따라 달라집니다.

1단계는 PET 방사성 리간드의 초기 평가입니다. 적합한 PET 방사성리간드는 젊은 HC 참가자의 뇌에 비해 HD 참가자의 뇌에서 정량적으로 더 높은 결합을 생성할 것으로 예상됩니다(mHTT를 발현하지 않기 때문). 1단계는 2개의 하위 단계로 나뉩니다. 1a단계는 3명의 젊은 HC에서 기본 안전성 및 운동 특성과 뇌 흡수를 평가합니다. 1b 단계에서는 6개의 젊은 HC와 비교하여 Stage II HD가 있는 6개의 HDGEC에서 결합의 차이를 테스트합니다(1a의 3명의 젊은 HC에 추가하여 3명의 젊은 HC가 이미지화됨). 1단계에서 젊은 HC를 사용하는 근거는 [¹¹C]CHDI-00485180-R에 대한 잠재적인 비표적 결합 부위인 진단되지 않은 아밀로이드-β(Aβ) 플라크가 있을 수 있는 HC 참가자를 선별하는 것입니다. 1상에서 II기 HD로 HDGEC를 영상화하는 근거는 mHTT 응집체의 밀도가 질병 중증도에 따라 증가하고 HC와 HDGEC 간의 결합 차이를 감지하는 능력이 II기 HD에서 더 높을 것으로 예상된다는 가설에 근거합니다. (HD의 더 심각한 단계는 이 연구에 포함되지 않습니다). 뇌 위축(즉, 위축으로 인한 응집체 손실)이 PET 방사성리간드의 결합 및 평가에 영향을 미친다는 결과가 나타나는 경우 2c 단계(아래 참조)에서 3개의 사전 명시 HDGEC를 이미지화하는 옵션이 포함됩니다. Stage II HD가 포함된 HDGEC. 두 개의 PET 방사성 리간드 각각에 대해 Go/No-Go 평가가 수행됩니다(개요는 그림 1 참조). 특정 방사성리간드에 대해 만족스러운 결과를 얻지 못한 경우 해당 방사성리간드는 추가 단계에서 평가를 진행하지 않습니다. 두 방사성리간드에 대한 유망한 결과는 특정 방사성리간드가 2단계 평가를 계속하도록 이끌 것입니다.

2단계에서는 HD의 여러 단계와 중증도를 구별하기 위해 PET 방사성리간드의 민감도를 평가합니다. 또한 2단계의 TRT는 PET 방사성 리간드에 대한 반복 영상의 가변성을 평가할 것입니다. 2단계는 HD의 내림차순 중증도에서 방사성 리간드의 민감도를 평가할 하위 단계에서 순차적 설계를 가지고 있습니다: Stage II HD 및 6개의 연령 일치 대조군이 있는 6개의 HDGEC에서 2a; Stage I HD 및 6개의 연령대 일치 컨트롤이 포함된 6개의 HDGEC에서 2b; 6개의 premanifest HDGEC 및 6개의 연령 일치 컨트롤의 2c. 내림차순 HD 중증도의 영상 그룹에 대한 이론적 근거는 mHTT 응집체의 밀도가 질병 중증도에 따라 증가하고 HC와 HDGEC 간의 결합 차이를 감지하는 능력이 발현 전 단계에서 가장 낮을 것으로 예상된다는 가설에 근거합니다. 이 디자인은 PET 방사성 리간드의 민감도를 단계적으로 평가할 수 있게 합니다. 각 하위 단계 후에 Go/No-Go 평가가 수행됩니다. 특정 방사성리간드에 대해 만족스러운 결과를 얻지 못한 경우 해당 방사성리간드는 추가 하위 단계에서 평가되지 않습니다. 두 방사성 리간드에 대한 유망한 결과는 다음 하위 단계로 계속되는 특정 방사성 리간드로 이어질 것입니다.

이 연구 설계를 통해 각 코호트에서 평가 후 각 방사성 리간드를 검토하고 분석할 수 있습니다. 각 수준의 분석을 통한 진행은 HDGEC에서 잠재적 질병 진행 및 효능 바이오마커(들)가 되기에 충분한 민감도로 mHTT 응집체 수준을 측정할지 여부를 나타냅니다.