iMagemHTT: Ocena FIH nowych radioligandów PET z mutantem huntingtyny [¹¹C]CHDI-00485180-R i [¹¹C]CHDI-00485626

Badacze opracowali dwa nowe radioligandy PET, które zostaną ocenione pod kątem przydatności do zastosowania w badaniach klinicznych w celu ilościowego określenia mHTT w HDGEC. Radioligandy PET nie mają żadnego działania farmakologicznego w mikrodawkach (całkowita dawka <100ug), w których będą podawane; nie będą podawane w dawkach farmakologicznych. To badanie ma modułowy projekt podzielony na dwie fazy, a każda faza obejmie małą niezależną kohortę. Realizacja każdej kolejnej fazy jest uzależniona od wyników z fazy poprzedniej.

Faza 1 to wstępna ocena radioligandów PET. Oczekuje się, że odpowiedni radioligand PET będzie powodował ilościowo wyższe wiązanie w mózgach uczestników HD w porównaniu z mózgami młodych uczestników HC (ponieważ nie wyrażają oni mHTT). Faza 1 jest podzielona na dwie podfazy: faza 1a oceni podstawowe właściwości bezpieczeństwa i kinetyczne, a także wychwyt mózgowy u trzech (3) młodych HC; Faza 1b przetestuje różnicę w wiązaniu w sześciu (6) HDGEC z HD w stadium II w porównaniu z sześcioma (6) młodymi HC (trzy (3) młode HC zostaną zobrazowane oprócz trzech (3) młodych HC z 1a. Uzasadnieniem zastosowania młodych HC w fazie 1 jest wykluczenie uczestników HC, którzy mogą mieć niezdiagnozowane blaszki amyloidu β (Aβ), potencjalne miejsce wiązania poza celem dla [¹¹C]CHDI-00485180-R. Przesłanki stojące za obrazowaniem HDGEC w fazie II HD w fazie 1 opierają się na hipotezie, że gęstość agregatów mHTT wzrasta wraz z ciężkością choroby i oczekuje się, że zdolność do wykrycia różnicy w wiązaniu między HC i HDGEC będzie wyższa w fazie II HD (cięższe stadia HD nie zostaną uwzględnione w tym badaniu). Opcja obrazowania trzech (3) przedobjawowych HDGEC z fazy 2c (patrz poniżej) zostanie uwzględniona w przypadku, gdy wyniki wykażą, że atrofia mózgu (tj. utrata agregatu spowodowana atrofią) wpływa na wiązanie i ocenę radioligandów PET w HDGEC z Stage II HD. Dla każdego z dwóch radioligandów PET zostanie przeprowadzona ocena Go/No-Go (przegląd patrz rysunek 1); jeśli dla konkretnego radioliganda nie zostaną uzyskane zadowalające wyniki, wówczas ten radioligand nie przejdzie do oceny w dalszych fazach. Obiecujące wyniki dla każdego z radioligandów doprowadzą do kontynuacji oceny tego konkretnego radioligandu w fazie 2.

W fazie 2 zostanie oceniona czułość radioligandu PET w celu rozróżnienia różnych stadiów i ciężkości HD. Ponadto TRT w fazie 2 oceni zmienność powtarzanego obrazowania radioligandu PET. Faza 2 ma sekwencyjny projekt w podfazach, które ocenią czułość radioligandu w zmniejszającej się ciężkości HD: 2a w sześciu (6) HDGEC z HDGEC w stadium II i sześciu (6) dobranych wiekowo grupach kontrolnych; 2b w sześciu (6) HDGEC z HD w stadium I i sześciu (6) grupach kontrolnych dobranych pod względem wieku; 2c w sześciu (6) przedmanifestacyjnych HDGEC i sześciu (6) kontrolach dobranych pod względem wieku. Uzasadnienie dla obrazowania grup o malejącej ciężkości HD opiera się na hipotezie, że gęstość agregatów mHTT wzrasta wraz z ciężkością choroby, a oczekuje się, że zdolność do wykrycia różnicy w wiązaniu między HC i HDGEC będzie najniższa na etapie przed manifestacją. Ten projekt umożliwi stopniową ocenę czułości radioligandów PET. Po każdej podfazie nastąpi ocena Go/No Go; jeżeli dla danego radioligandu nie zostaną uzyskane zadowalające wyniki, wówczas ten radioligand nie będzie oceniany w dalszych podfazach. Obiecujące wyniki dla każdego z radioligandów doprowadzą do tego, że ten konkretny radioligand przejdzie do następnej podfazy.

Ten projekt badania umożliwia przegląd i analizę każdego radioligandu po ocenie w każdej kohorcie. Postęp na każdym poziomie analizy wskaże, czy jeden lub oba radioligandy będą mierzyć poziomy agregatów mHTT z wystarczającą czułością, aby stać się potencjalnym biomarkerem (-ami) postępu choroby i skuteczności w HDGEC.