iMagemHTT : Évaluation par la FIH de nouveaux radioligands mutants de la huntingtine PET [¹¹C]CHDI-00485180-R et [¹¹C]CHDI-00485626
Première étude adaptative chez l'homme pour étudier les propriétés de liaison et cinétiques de deux nouveaux ligands de TEP et leur aptitude à la quantification de la huntingtine mutante agrégée dans le cerveau des porteurs d'expansion génétique de la maladie de Huntington
Il s'agit d'une étude d'imagerie TEP (tomographie par émission de positons) adaptative FIH (première chez l'homme) pour explorer les propriétés de liaison et cinétiques de deux radioligands mutants potentiels de la huntingtine (mHTT) ; [¹¹C]CHDI-00485180-R et [¹¹C]CHDI-00485626.
Les caractéristiques de liaison de ces radioligands seront d'abord évaluées chez les jeunes (< 35 ans) participants sains témoins (HC) (Phase 1a) et ensuite chez les jeunes HC et porteurs de l'expansion génétique de la maladie de Huntington (HDGEC) avec stade II HD (Phase 1b). Les phases suivantes continueront d'explorer les caractéristiques de liaison des radioligands dans les HDGEC avec stade II HD (phase 2a), stade I HD (phase 2b) et HDGEC pré-manifestés (phase 2c) et leurs témoins sains appariés selon l'âge. Toutes les phases sont transversales et incluront des comparaisons entre les HC et les HDGEC. Des évaluations test-retest (TRT) seront effectuées au cours de la phase 2a, avec la possibilité d'inclure d'autres tests-retests dans les phases 2b et 2c après examen des données par le comité exécutif d'iMagemHTT. Le TRT s'applique uniquement aux participants HDGEC.
Il y a quatre analyses intermédiaires prévues au cours desquelles l'un ou l'autre des radioligands peut être abandonné si ses caractéristiques s'avèrent sous-optimales. En cas de succès, l'étude établira que [¹¹C]CHDI-00485180-R et/ou [¹¹C]CHDI-00485626 sont aptes à un développement ultérieur en tant qu'outils de développement de médicaments pour mesurer les niveaux de mHTT dans les HDGEC. Ce développement vise à démontrer la valeur de l'imagerie TEP avec ces radioligands en tant que biomarqueur de progression de la maladie, biomarqueur prédictif, biomarqueur pharmacodynamique et éventuellement en tant que biomarqueur d'efficacité.
Tous les participants au HDGEC seront invités à fournir un échantillon facultatif de liquide céphalo-rachidien (LCR) qui sera prélevé une fois les visites d'imagerie terminées. Ces échantillons seront traités pour évaluer les niveaux de mHTT dans le LCR et d'autres biomarqueurs potentiels et pour explorer les relations potentielles entre les niveaux de mHTT dans le LCR soluble et la liaison de mHTT identifiée par l'imagerie TEP [¹¹C]CHDI-00485180-R et/ou [¹¹C]CHDI-00485626. Les biomarqueurs potentiels du LCR qui pourraient être co-exprimés ou accumulés dans la MH peuvent également être examinés.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les chercheurs de l'étude ont développé deux nouveaux radioligands PET qui seront évalués pour leur aptitude à être utilisés dans des contextes de recherche clinique afin de quantifier mHTT dans les HDGEC. Les radioligands PET n'ont aucun effet pharmacologique aux microdoses (dose totale <100ug) auxquelles ils seront administrés ; ils ne seront pas administrés à des doses pharmacologiques. Cette étude a une conception modulaire en deux phases, et chaque phase recrutera une petite cohorte indépendante. L'exécution de chaque phase suivante dépend des résultats de la phase précédente.
La phase 1 est l'évaluation initiale des radioligands PET. On s'attend à ce qu'un radioligand PET approprié produise une liaison quantifiablement plus élevée dans le cerveau des participants HD par rapport au cerveau des jeunes participants HC (puisqu'ils n'expriment pas mHTT). La phase 1 est divisée en deux sous-phases : la phase 1a évaluera la sécurité de base et les propriétés cinétiques ainsi que l'absorption cérébrale chez trois (3) jeunes HC ; La phase 1b testera la différence de liaison dans six (6) HDGEC avec stade II HD par rapport à six (6) jeunes HC (trois (3) jeunes HC seront imagés en plus des trois (3) jeunes HC de 1a. La raison d'être de l'utilisation de jeunes HC dans la phase 1 est d'éliminer les participants HC qui peuvent avoir des plaques amyloïdes-β (Aβ) non diagnostiquées, un site de liaison potentiel hors cible pour [¹¹C]CHDI-00485180-R. La justification de l'imagerie des HDGEC avec stade II HD en phase 1 est basée sur l'hypothèse que la densité des agrégats mHTT augmente avec la gravité de la maladie, et la capacité à détecter une différence de liaison entre les HC et les HDGEC devrait être plus élevée en stade II HD (les stades plus sévères de la MH ne seront pas inclus dans cette étude). Une option pour imager trois (3) HDGEC pré-manifestes de la phase 2c (voir ci-dessous) sera incluse dans le cas où les résultats indiquent que l'atrophie cérébrale (c'est-à-dire la perte d'agrégat due à l'atrophie) affecte la liaison et l'évaluation des radioligands TEP HDGEC avec Stage II HD. Pour chacun des deux radioligands PET, une évaluation Go/No-Go aura lieu (pour un aperçu, voir la figure 1); si des résultats satisfaisants ne sont pas obtenus pour un radioligand particulier, alors ce radioligand ne passera pas à l'évaluation dans des phases ultérieures. Des résultats prometteurs pour l'un ou l'autre radioligand conduiront ce radioligand particulier à poursuivre l'évaluation de phase 2.
La phase 2 évaluera la sensibilité du ou des radioligands PET pour faire la distinction entre les différents stades et la gravité de la MH. De plus, un TRT en phase 2 évaluera la variabilité de l'imagerie répétée pour le radioligand PET. La phase 2 a une conception séquentielle en sous-phases qui évaluera la sensibilité du radioligand dans la sévérité décroissante de la MH : 2a dans six (6) HDGEC avec MH de stade II et six (6) témoins appariés selon l'âge ; 2b dans six (6) HDGEC avec stade I HD et six (6) témoins appariés selon l'âge ; 2c dans six (6) HDGEC prémanifestes et six (6) témoins appariés selon l'âge. La justification des groupes d'imagerie de gravité HD décroissante est basée sur l'hypothèse que la densité des agrégats mHTT augmente avec la gravité de la maladie, et la capacité à détecter une différence de liaison entre les HC et les HDGEC devrait être la plus faible au stade prémanifeste. Cette conception permettra une évaluation progressive de la sensibilité des radioligands PET. Après chaque sous-phase, une évaluation Go/No-Go aura lieu ; si des résultats satisfaisants ne sont pas obtenus pour un radioligand particulier, ce radioligand ne sera pas évalué dans d'autres sous-phases. Des résultats prometteurs pour l'un ou l'autre des radioligands permettront à ce radioligand particulier de passer à la sous-phase suivante.
Cette conception de l'étude permet d'examiner et d'analyser chaque radioligand après évaluation dans chaque cohorte. La progression à travers chaque niveau d'analyse indiquera si l'un ou les deux radioligands mesureront les niveaux d'agrégats de mHTT avec une sensibilité suffisante pour devenir des biomarqueurs potentiels de progression de la maladie et d'efficacité dans les HDGEC.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Première phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Leuven, Belgique, 3000
- Universitaire Ziekenhuizen Leuven/ UZ Leuven/ UZL
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
HDGEC pré-manifestés, HDGEC avec stade I HD, HDGEC avec stade II participants HD et HC :
- Femmes et hommes adultes, âgés de 20 à 65 ans inclus.
- Indice de Masse Corporelle (IMC) compris entre 19 et 35 inclus.
- Capacité à donner un consentement éclairé complet par écrit, et avoir lu et signé le formulaire de consentement éclairé (ICF).
- Sont capables de se conformer aux procédures d'étude, y compris le jeûne et les prélèvements sanguins
- Capable et disposé à se rendre au centre d'imagerie TEP à Louvain, Belgique.
- Disposé à se conformer à l'utilisation de mesures contraceptives adéquates.
HDGEC pré-manifestes :
- Ne pas avoir de caractéristiques motrices diagnostiques cliniques de la MH, définies comme un score de confiance diagnostique sur l'échelle d'évaluation de la maladie de Huntington unifiée (UHDRS) < 4 ; et
- Avoir une expansion CAG ≥ 40 ; et
- Avoir un score CAP> 70 (tel que calculé avec la formule CAP: AGE * (CAG - 30) / 6,49).
HDGEC avec Stage I HD :
- Avoir des caractéristiques motrices diagnostiques cliniques de HD, définies comme un score de confiance diagnostique UHDRS = 4 ; et
- Avoir une expansion CAG ≥ 40 ; et
- Avoir le stade I HD, défini comme les scores de capacité fonctionnelle totale (TFC) UHDRS entre 11 et 13 inclus.
HDGEC avec Stage II HD :
- Avoir des caractéristiques motrices diagnostiques cliniques de HD, définies comme un score de confiance diagnostique UHDRS = 4 ; et
- Avoir une expansion CAG ≥ 40 ; et avoir une HD de stade II, définie comme des scores de capacité fonctionnelle totale (TFC) UHDRS entre 7 et 10 inclus.
Participants CH :
- Ne pas avoir d'antécédents familiaux connus de MH ; ou alors
- Avoir des antécédents familiaux connus de MH mais avoir été testé pour l'expansion du codon glutamine du gène huntingtin (CAG) et ne pas présenter de risque génétique de MH (CAG < 36).
- Apparié par âge +/- 5 ans.
- (Phase 1 uniquement) moins de 35 ans.
Critère d'exclusion:
HDGEC pré-manifestés, HDGEC avec stade I HD, HDGEC avec stade II HD et participants HC :
- Participe actuellement ou moins de 30 jours après avoir terminé sa participation à d'autres études thérapeutiques ou d'imagerie.
- Participation antérieure à une étude d'imagerie TEP qui, cumulativement avec l'étude actuelle, dépassera les limites réglementaires annuelles d'exposition aux rayonnements.
- Toute maladie, affection ou médication concomitante qui compromet de manière significative la fonction des systèmes de l'organisme et qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec la conduite de l'étude ou son interprétation.
- Femelles gestantes et allaitantes.
- Utilisation concomitante de médicaments (ConMed) d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant (y compris l'acide acétylsalicylique). (Voir la liste complète de ConMed ci-jointe.)
- Phobie des aiguilles.
Participants HDGEC :
• Si vous utilisez un antidépresseur, un psychoactif, un psychotrope ou d'autres médicaments ou nutraceutiques utilisés pour traiter la MH, l'utilisation d'une dose inappropriée (par exemple, non thérapeutiquement élevée) ou instable dans les 30 jours précédant la participation.
Participants CH :.
• Antécédents familiaux de MH (sauf si test génétique confirmant des résultats négatifs).
Pour les participants à la collecte facultative d'échantillons de LCR :
- Maux de tête fréquents, déformation importante de la colonne vertébrale inférieure ou chirurgie majeure ; ou alors
- Trouble de saignement.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Phase 1 (a & b)
Radioligand [¹¹C]CHDI-00485180-R et/ou Radioligand [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 HDGEC Stade II et 6 jeunes (< 35) HC/ Imagerie- IRM et TEP/ Les deux radioligands administrés - 1x chacun / Collecte facultative de LCR pour les HDGEC |
Injection intraveineuse de radioligand dans le bras avec imagerie TEP du cerveau.
Injection intraveineuse de radioligand dans le bras avec imagerie TEP du cerveau.
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Expérimental: Phase 2a
Par Radioligand- Radioligand [¹¹C]CHDI-00485180-R ou Radioligand [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 HDGEC de stade II et 6 HC correspondant à l'âge/ Imagerie - IRM et TEP/ 1 Radioligand administré 2x (test re-test) - HDGECs/ Collecte optionnelle de LCR pour les HDGECs 1 Radioligand administré 1x- HCs/ |
Injection intraveineuse de radioligand dans le bras avec imagerie TEP du cerveau.
Injection intraveineuse de radioligand dans le bras avec imagerie TEP du cerveau.
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Expérimental: Phase 2b
Par Radioligand- Radioligand [¹¹C]CHDI-00485180-R ou Radioligand [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 HDGEC de stade I et 6 HC correspondant à l'âge/ Imagerie - IRM et TEP/ 1 Radioligand 1 ou 2x administré (test re-test facultatif) - HDGECs/ Collecte facultative de LCR pour les HDGECs 1 Radioligand administré 1x -HCs/ |
Injection intraveineuse de radioligand dans le bras avec imagerie TEP du cerveau.
Injection intraveineuse de radioligand dans le bras avec imagerie TEP du cerveau.
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Expérimental: Phase 2c
Par Radioligand- Radioligand [¹¹C]CHDI-00485180-R ou Radioligand [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 HDGEC pré-manifestes et 6 HC correspondant à l'âge/ Imagerie - IRM et TEP/ 1 Radioligand administré 1 ou 2x (test re-test facultatif) - HDGECs/ Collecte facultative de LCR pour les HDGECs 1 Radioligand administré 1x- HCs/ |
Injection intraveineuse de radioligand dans le bras avec imagerie TEP du cerveau.
Injection intraveineuse de radioligand dans le bras avec imagerie TEP du cerveau.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Le VT (volume de distribution total) de 2 marqueurs TEP discrets sera mesuré par imagerie TEP.
Délai: Mesure à point unique - balayage de 90 minutes
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Le VT (volume de distribution total) est dérivé des données recueillies lors de chaque TEP.
VT est la quantité de marqueur PET dans un volume de tissu (c'est-à-dire une concentration).
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Mesure à point unique - balayage de 90 minutes
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Wim Vandenberghe, MD, PhD, Universitaire Ziekenhuizen Leuven/ UZ Leuven/ UZL
- Directeur d'études: Mette Skinbjerg, PhD, CHDI Management/ CHDI Foundation
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Les troubles mentaux
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Troubles neurocognitifs
- Maladies génétiques, innées
- Maladies des noyaux gris centraux
- Troubles du mouvement
- Maladies neurodégénératives
- Dyskinésies
- Troubles hérédodégénératifs, système nerveux
- Démence
- Troubles cognitifs
- Chorée
- Maladie de Huntington
Autres numéros d'identification d'étude
- C-000418-2
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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