iMagemHTT: FIH-evaluering af nye mutante Huntingtin PET-radioligander [¹¹C]CHDI-00485180-R og [¹¹C]CHDI-00485626
Først-i-menneskelig adaptiv undersøgelse til undersøgelse af bindingen og kinetiske egenskaber af to nye PET-ligander og deres egnethed til kvantificering af aggregeret mutant huntingtin i hjernen på genudvidelsesbærere af Huntingtons sygdom
Dette er en FIH (first-in-human) adaptiv PET (Positron Emission Tomography) billeddannelsesundersøgelse for at udforske de bindingsmæssige og kinetiske egenskaber af to potentielle mutante huntingtin (mHTT) radioligander; [11C]CHDI-00485180-R og [11C]CHDI-00485626.
Bindingskarakteristikaene af disse radioligander vil først blive evalueret hos unge (< 35 år) raske kontroldeltagere (HC) (fase 1a) og efterfølgende i unge HC'er og gen-ekspansionsbærere af Huntingtons sygdom (HDGEC'er) med trin II HD (fase 1b). Efterfølgende faser vil fortsætte med at udforske radioligandernes bindingskarakteristika i HDGEC'er med trin II HD (fase 2a), trin I HD (fase 2b) og præ-manifesterede HDGEC'er (fase 2c) og deres alder matchede sunde kontroller. Alle faser er tværsnit og vil omfatte sammenligninger mellem HC'er og HDGEC'er. Test-retest (TRT) evalueringer vil blive udført under fase 2a, med mulighed for at inkludere yderligere test-gentest i fase 2b og 2c efter gennemgang af data af iMagemHTT Executive Committee. TRT gælder kun for HDGEC-deltagere.
Der er fire planlagte interimanalyser, hvor hver radioligand kan droppes, hvis dens egenskaber viser sig at være suboptimale. Hvis det lykkes, vil undersøgelsen etablere [¹¹C]CHDI-00485180-R og/eller [¹¹C]CHDI-00485626 som egnet til videreudvikling som lægemiddeludviklingsværktøjer til at måle mHTT-niveauer i HDGEC'er. Denne udvikling er beregnet til at demonstrere værdien af PET-billeddannelse med disse radioligander som en biomarkør for sygdomsprogression, prædiktiv biomarkør, farmakodynamisk biomarkør og i sidste ende som en effektivitetsbiomarkør.
Alle HDGEC-deltagere vil blive inviteret til at give en valgfri cerebrospinalvæske (CSF) prøve, som vil blive indsamlet efter billedbehandlingsbesøgene er afsluttet. Disse prøver vil blive behandlet for at evaluere CSF mHTT-niveauer og andre potentielle biomarkører og for at udforske potentielle sammenhænge mellem opløselige CSF-mHTT-niveauer og mHTT-binding identificeret ved [¹¹C]CHDI-00485180-R og/eller [¹¹C]CHDI-00485626 PET-billeddannelse. Potentielle CSF-biomarkører, der kan være co-udtrykt eller akkumuleret i HD, kan også undersøges.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Undersøgelsesforskerne har udviklet to nye PET-radioligander, der vil blive evalueret for deres egnethed til brug i kliniske forskningsmiljøer for at kvantificere mHTT i HDGEC'er. PET-radioliganderne har ikke nogen farmakologisk virkning ved de mikrodoser (total dosis <100 ug), hvor de vil blive administreret; de vil ikke blive indgivet i farmakologiske doser. Denne undersøgelse har et modulært design i to faser, og hver fase vil tilmelde en lille uafhængig kohorte. Udførelsen af hver efterfølgende fase er afhængig af resultater fra den foregående fase.
Fase 1 er den indledende evaluering af PET-radioliganderne. En egnet PET-radioligand forventes at producere kvantificerbart højere binding i HS-deltageres hjerner sammenlignet med unge HC-deltageres hjerner (da de ikke udtrykker mHTT). Fase 1 er opdelt i to underfaser: Fase 1a vil evaluere de grundlæggende sikkerheds- og kinetiske egenskaber samt hjernens optagelse i tre (3) unge HC'er; Fase 1b vil teste forskellen i binding i seks (6) HDGEC'er med trin II HD sammenlignet med seks (6) unge HC'er (tre (3) unge HC'er vil blive afbildet ud over de tre (3) unge HC'er fra 1a. Rationalet bag brugen af unge HC'er i fase 1 er at screene HC-deltagere ud, som kan have udiagnosticerede amyloid-β (Aβ) plaques, et potentielt off-target bindingssted for [¹¹C]CHDI-00485180-R. Rationalet bag billeddannelse af HDGEC'er med trin II HD i fase 1 er baseret på hypotesen om, at tætheden af mHTT-aggregater stiger med sygdommens sværhedsgrad, og evnen til at påvise en forskel i binding mellem HC'er og HDGEC'er forventes at være højere i trin II HD (mere alvorlige stadier af HS vil ikke blive inkluderet i denne undersøgelse). En mulighed for at afbilde tre (3) præ-manifesterede HDGEC'er fra fase 2c (se nedenfor) vil blive inkluderet, hvis resultaterne indikerer, at hjerneatrofi (dvs. tab af aggregat på grund af atrofi) påvirker bindingen og evalueringen af PET-radioliganderne i HDGEC'er med Stage II HD. For hver af de to PET-radioligander vil en Go/No-Go-evaluering finde sted (for oversigt se figur 1); hvis der ikke opnås tilfredsstillende resultater for en bestemt radioligand, vil den radioligand ikke gå videre til evaluering i yderligere faser. Lovende resultater for begge radioligander vil føre til, at den pågældende radioligand fortsætter til fase 2-evaluering.
Fase 2 vil evaluere følsomheden af PET-radioligand(erne) til at skelne mellem forskellige stadier og sværhedsgraden af HS. Derudover vil en TRT i fase 2 evaluere variabiliteten af gentagen billeddannelse for PET-radioliganden. Fase 2 har et sekventielt design i underfaser, der vil vurdere radioligandens følsomhed i faldende sværhedsgrad af HD: 2a i seks (6) HDGEC'er med trin II HD og seks (6) aldersmatchede kontroller; 2b i seks (6) HDGEC'er med Stage I HD og seks (6) aldersmatchede kontroller; 2c i seks (6) præmanifesterede HDGEC'er og seks (6) aldersmatchede kontroller. Begrundelsen for billeddannelse af grupper af faldende HD-sværhedsgrad er baseret på hypotesen om, at tætheden af mHTT-aggregater stiger med sygdommens sværhedsgrad, og evnen til at påvise en forskel i binding mellem HC'er og HDGEC'er forventes at være lavest i det præmanifestede stadium. Dette design vil muliggøre en trinvis vurdering af følsomheden af PET-radioliganderne. Efter hver underfase vil en Go/No-Go-evaluering finde sted; hvis der ikke opnås tilfredsstillende resultater for en bestemt radioligand, vil den radioligand ikke blive evalueret i yderligere underfaser. Lovende resultater for begge radioligander vil føre til, at den pågældende radioligand fortsætter til den næste underfase.
Dette studiedesign gør det muligt for hver radioligand at blive gennemgået og analyseret efter evaluering i hver kohorte. Progressionen gennem hvert analyseniveau vil indikere, om den ene eller begge radioligander vil måle mHTT-aggregatniveauer med tilstrækkelig følsomhed til at blive potentiel sygdomsprogression og effektivitetsbiomarkør(er) i HDGEC'er.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Tidlig fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Leuven, Belgien, 3000
- Universitaire Ziekenhuizen Leuven/ UZ Leuven/ UZL
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Præ-manifesterede HDGEC'er, HDGEC'er med Stage I HD, HDGEC'er med Stage II HD og HC-deltagere:
- Kvinder og mandlige voksne i alderen 20-65 år, inklusive.
- Body Mass Index (BMI) mellem 19 og 35 inklusive.
- Evne til at give fuldt informeret samtykke skriftligt og have læst og underskrevet formularen til informeret samtykke (ICF).
- Er i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer, herunder faste og blodprøvetagning
- Kan og er villig til at rejse til billedbehandlings-PET-center i Leuven, Belgien.
- Villig til at overholde brugen af passende præventionsforanstaltninger.
Præ-manifesterede HDGEC'er:
- Har ikke klinisk diagnostiske motoriske træk ved HD, defineret som Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) Diagnostisk konfidensscore < 4; og
- Har CAG-udvidelse ≥ 40; og
- Har en CAP-score > 70 (som beregnet med CAP-formlen: ALDER * (CAG - 30) / 6,49).
HDGEC'er med Stage I HD:
- Har klinisk diagnostiske motoriske træk ved HD, defineret som UHDRS Diagnostic Confidence Score = 4; og
- Har CAG-udvidelse ≥ 40; og
- Har Stage I HD, defineret som UHDRS Total Functional Capacity (TFC)-score mellem 11 og 13 inklusive.
HDGEC'er med Stage II HD:
- Har klinisk diagnostiske motoriske træk ved HD, defineret som UHDRS Diagnostic Confidence Score = 4; og
- Har CAG-udvidelse ≥ 40; og har Stage II HD, defineret som UHDRS Total Functional Capacity (TFC)-score mellem 7 og 10 inklusive.
HC deltagere:
- Har ingen kendt familiehistorie med HD; eller
- Har kendt familiehistorie med HS, men er blevet testet for huntingtin-genet glutaminkodon (CAG) ekspansion og er ikke i genetisk risiko for HS (CAG < 36).
- Matchet efter alder +/- 5 år.
- (kun fase 1) under 35 år.
Ekskluderingskriterier:
Præ-manifesterede HDGEC'er, HDGEC'er med Stage I HD, HDGEC'er med Stage II HD og HC-deltagere:
- Deltager i øjeblikket i eller mindre end 30 dage efter at have afsluttet deltagelse i andre terapeutiske eller billeddiagnostiske undersøgelser.
- Tidligere deltagelse i PET-billeddannelsesundersøgelse, der kumulativt med den nuværende undersøgelse vil overskride de årlige regulatoriske grænser for strålingseksponering.
- Enhver sygdom, tilstand eller samtidig medicin, der væsentligt kompromitterer kroppens systemers funktion, og som efter investigatorens mening kan forstyrre udførelsen af undersøgelsen eller dens fortolkning.
- Gravide og ammende kvinder.
- Samtidig medicinering (ConMed) brug af blodpladehæmmende eller antikoagulerende behandling (inklusive acetylsalicylsyre). (Se den fulde ConMed-liste vedhæftet.)
- Nålefobi.
HDGEC deltagere:
• Hvis du bruger antidepressiva, psykoaktive, psykotrope eller andre medikamenter eller ernæringsmidler til behandling af HS, brug af upassende (f.eks. ikke-terapeutisk høj) eller ustabil dosis inden for 30 dage før deltagelse.
HC deltagere:.
• Familiehistorie med HS (medmindre genetisk test bekræfter negative resultater).
For deltagere i valgfri CSF-prøveindsamling:
- Hyppig hovedpine, betydelig lavere spinal deformitet eller større operation; eller
- Blødningsforstyrrelse.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Andet
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Sekventiel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Fase 1 (a & b)
Radioligand [¹¹C]CHDI-00485180-R og/eller radioligand [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 trin II HDGEC'er og 6 unge (< 35) HC'er/ billeddannelse- MR og PET/ Begge radioligander administreret- 1x hver/ Valgfri CSF-indsamling til HDGEC'er |
Intravenøs injektion af radioligand i armen med PET-billeddannelse af hjernen.
Intravenøs injektion af radioligand i armen med PET-billeddannelse af hjernen.
|
|
Eksperimentel: Fase 2a
pr. radioligand- radioligand [¹¹C]CHDI-00485180-R eller radioligand [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 trin II HDGEC'er og 6 aldersmatchede HC'er/ billeddannelse - MR og PET/ 1 radioligand administreret 2x (test gentest) - HDGEC'er/ valgfri CSF-opsamling til HDGEC'er 1 radioligand administreret 1x-HCs/ |
Intravenøs injektion af radioligand i armen med PET-billeddannelse af hjernen.
Intravenøs injektion af radioligand i armen med PET-billeddannelse af hjernen.
|
|
Eksperimentel: Fase 2b
pr. radioligand - radioligand [¹¹C]CHDI-00485180-R eller radioligand [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 trin I HDGEC'er og 6 aldersmatchede HC'er/ billeddannelse - MR og PET/ 1 radioligand 1 eller 2x administreret (test gentest valgfri) - HDGEC'er/ valgfri CSF-indsamling til HDGEC'er 1 radioligand administreret 1x -HCs/ |
Intravenøs injektion af radioligand i armen med PET-billeddannelse af hjernen.
Intravenøs injektion af radioligand i armen med PET-billeddannelse af hjernen.
|
|
Eksperimentel: Fase 2c
pr. radioligand- radioligand [¹¹C]CHDI-00485180-R eller radioligand [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 præmanifesterede HDGEC'er og 6 aldersmatchede HC'er/ billeddannelse- MR og PET/ 1 radioligand administreret 1 eller 2x (test gentest valgfrit) - HDGEC'er/ valgfri CSF-opsamling til HDGEC'er 1 radioligand administreret 1x-HCs/ |
Intravenøs injektion af radioligand i armen med PET-billeddannelse af hjernen.
Intravenøs injektion af radioligand i armen med PET-billeddannelse af hjernen.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
VT (volumen af distribution i alt) af 2 diskrete PET-markører vil blive målt med PET-billeddannelse.
Tidsramme: Enkeltpunktsmåling - 90 minutters scanning
|
VT (volumen af distribution i alt) er afledt af de data, der indsamles under hver PET-scanning.
VT er mængden af PET-markøren i et volumen af væv (dvs. en koncentration).
|
Enkeltpunktsmåling - 90 minutters scanning
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Wim Vandenberghe, MD, PhD, Universitaire Ziekenhuizen Leuven/ UZ Leuven/ UZL
- Studieleder: Mette Skinbjerg, PhD, CHDI Management/ CHDI Foundation
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Psykiske lidelser
- Hjernesygdomme
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Neurokognitive lidelser
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Basal Ganglia Sygdomme
- Bevægelsesforstyrrelser
- Neurodegenerative sygdomme
- Dyskinesier
- Heredodegenerative lidelser, nervesystem
- Demens
- Kognitionsforstyrrelser
- Chorea
- Huntingtons sygdom
Andre undersøgelses-id-numre
- C-000418-2
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .