iMagemHTT: FIH hodnocení nových mutantních PET radioligandů Huntingtin [¹¹C]CHDI-00485180-R a [¹¹C]CHDI-00485626
První adaptivní studie u člověka ke zkoumání vazebných a kinetických vlastností dvou nových PET ligandů a jejich vhodnosti pro kvantifikaci agregovaného mutantního Huntingtinu v mozcích nosičů genové expanze Huntingtonovy choroby
Toto je FIH (first-in-human) adaptivní PET (pozitronová emisní tomografie) zobrazovací studie za účelem prozkoumání vazebných a kinetických vlastností dvou potenciálních radioligandů mutantního huntingtinu (mHTT); [11C]CHDI-00485180-R a [11C]CHDI-00485626.
Vazebné charakteristiky těchto radioligandů budou vyhodnoceny nejprve u mladých (< 35 let) zdravých kontrolních (HC) účastníků (fáze 1a) a následně u mladých HC a nosičů genové expanze Huntingtonovy choroby (HDGEC) se stádiem II HD (fáze 1b). Následné fáze budou pokračovat ve zkoumání vazebných charakteristik radioligandů v HDGEC se stádiem II HD (fáze 2a), stádiem I HD (fáze 2b) a pre-manifestními HDGEC (fáze 2c) a jejich věkově odpovídajícími zdravými kontrolami. Všechny fáze jsou průřezové a budou zahrnovat srovnání mezi HC a HDGEC. Vyhodnocení test-retest (TRT) bude provedeno během fáze 2a, s možností zahrnout další testy-retesty ve fázích 2b a 2c po přezkoumání dat výkonným výborem iMagemHTT. TRT se vztahuje pouze na účastníky HDGEC.
Plánují se čtyři prozatímní analýzy, při kterých může být kterýkoli radioligand vypuštěn, pokud se jeho charakteristiky ukáží jako suboptimální. Pokud bude studie úspěšná, určí [¹¹C]CHDI-00485180-R a/nebo [¹¹C]CHDI-00485626 jako vhodné pro další vývoj jako nástroje vývoje léků pro měření hladin mHTT v HDGEC. Tento vývoj má demonstrovat hodnotu PET zobrazování s těmito radioligandy jako biomarker progrese onemocnění, prediktivní biomarker, farmakodynamický biomarker a případně jako biomarker účinnosti.
Všichni účastníci HDGEC budou vyzváni, aby poskytli volitelný vzorek mozkomíšního moku (CSF), který bude odebrán po dokončení zobrazovacích návštěv. Tyto vzorky budou zpracovány pro vyhodnocení hladin mHTT v CSF a dalších potenciálních biomarkerů a pro prozkoumání potenciálních vztahů mezi hladinami mHTT v rozpustném CSF a vazbou mHTT identifikovanou pomocí [¹¹C]CHDI-00485180-R a/nebo [¹¹C]CHDI-00485626 PET zobrazením. Mohou být také zkoumány potenciální biomarkery CSF, které by mohly být koexprimovány nebo akumulovány v HD.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Řešitelé studie vyvinuli dva nové PET radioligandy, které budou hodnoceny z hlediska jejich vhodnosti pro použití v podmínkách klinického výzkumu ke kvantifikaci mHTT v HDGEC. PET radioligandy nemají žádný farmakologický účinek v mikrodávkách (celková dávka <100 ug), ve kterých budou podávány; nebudou podávány ve farmakologických dávkách. Tato studie má modulární design ve dvou fázích a každá fáze bude zahrnovat malou nezávislou kohortu. Provedení každé následující fáze je závislé na výsledcích z předchozí fáze.
Fáze 1 je počáteční hodnocení PET radioligandů. Očekává se, že vhodný PET radioligand vytvoří kvantifikovatelně vyšší vazbu v mozcích HD účastníků ve srovnání s mozky mladých účastníků HC (protože neexprimují mHTT). Fáze 1 je rozdělena do dvou dílčích fází: Fáze 1a vyhodnotí základní bezpečnostní a kinetické vlastnosti a také mozkové vychytávání u tří (3) mladých HC; Fáze 1b otestuje rozdíl ve vazbě u šesti (6) HDGEC se stádiem II HD ve srovnání se šesti (6) mladými HC (tři (3) mladé HC budou zobrazeny navíc ke třem (3) mladým HC z 1a. Důvodem použití mladých HC ve fázi 1 je vyřadit účastníky HC, kteří mohou mít nediagnostikované plaky amyloid-β (Aβ), potenciální vazebné místo mimo cíl pro [¹¹C]CHDI-00485180-R. Princip zobrazování HDGEC pomocí HDGEC fáze II ve fázi 1 je založen na hypotéze, že hustota agregátů mHTT se zvyšuje se závažností onemocnění a očekává se, že schopnost detekovat rozdíl ve vazbě mezi HC a HDGEC bude vyšší ve fázi II HD (závažnější stadia DKK nebudou do této studie zahrnuta). Možnost zobrazit tři (3) pre-manifestní HDGEC z fáze 2c (viz níže) bude zahrnuta v případě, že výsledky naznačují, že atrofie mozku (tj. ztráta agregátu v důsledku atrofie) ovlivňuje vazbu a hodnocení PET radioligandů v HDGEC s Stage II HD. Pro každý ze dvou PET radioligandů proběhne vyhodnocení Go/No-Go (přehled viz obrázek 1); pokud nejsou pro konkrétní radioligand získány uspokojivé výsledky, pak tento radioligand nepostoupí do hodnocení v dalších fázích. Slibné výsledky pro kterýkoli radioligand povedou k tomu, že tento konkrétní radioligand bude pokračovat do fáze 2 hodnocení.
Fáze 2 vyhodnotí citlivost PET radioligandu(ů) k rozlišení mezi různými stádii a závažností HD. Navíc TRT ve fázi 2 vyhodnotí variabilitu opakovaného zobrazování pro PET radioligand. Fáze 2 má sekvenční design v dílčích fázích, které vyhodnotí citlivost radioligandu při sestupné závažnosti HD: 2a v šesti (6) HDGEC se stádiem II HD a šesti (6) kontrolách odpovídajících věku; 2b v šesti (6) HDGEC se Stage I HD a šesti (6) kontrolách odpovídajících věku; 2c v šesti (6) premanifestovaných HDGEC a šesti (6) věkově odpovídajících kontrolách. Zdůvodnění pro zobrazovací skupiny sestupnou závažností HD je založeno na hypotéze, že hustota agregátů mHTT se zvyšuje se závažností onemocnění a očekává se, že schopnost detekovat rozdíl ve vazbě mezi HC a HDGEC bude nejnižší ve stádiu před manifestací. Tento návrh umožní postupné hodnocení citlivosti PET radioligandů. Po každé dílčí fázi proběhne vyhodnocení Go/No-Go; pokud nejsou pro konkrétní radioligand získány uspokojivé výsledky, pak tento radioligand nebude hodnocen v dalších dílčích fázích. Slibné výsledky pro kterýkoli radioligand povedou k tomu, že tento konkrétní radioligand bude pokračovat do další dílčí fáze.
Tento design studie umožňuje, aby byl každý radioligand přezkoumán a analyzován po vyhodnocení v každé kohortě. Progrese každou úrovní analýzy bude indikovat, zda jeden nebo oba radioligandy budou měřit hladiny agregátů mHTT s dostatečnou citlivostí, aby se staly potenciální progresí onemocnění a biomarkerem(y) účinnosti v HDGEC.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Raná fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Leuven, Belgie, 3000
- Universitaire Ziekenhuizen Leuven/ UZ Leuven/ UZL
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
HDGEC před manifestací, HDGEC se Stage I HD, HDGEC s Stage II HD a HC účastníky:
- Dospělé ženy a muži ve věku 20–65 let včetně.
- Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 19 a 35 včetně.
- Schopnost poskytnout úplný informovaný souhlas písemně a přečíst a podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).
- Jsou schopni dodržovat studijní postupy, včetně hladovění a odběru krve
- Schopný a ochotný cestovat do zobrazovacího PET centra v belgickém Leuvenu.
- Ochota dodržovat používání vhodných antikoncepčních opatření.
HDGEC před manifestací:
- Nemají klinické diagnostické motorické rysy HD, definované jako Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) Diagnostic Confidence Score < 4; a
- Mají expanzi CAG ≥ 40; a
- Mít skóre CAP > 70 (podle výpočtu podle vzorce CAP: AGE * (CAG - 30) / 6,49).
HDGEC s Stage I HD:
- Mít klinické diagnostické motorické rysy HD, definované jako UHDRS Diagnostic Confidence Score = 4; a
- Mají expanzi CAG ≥ 40; a
- Mít HD Stage I, definované jako skóre celkové funkční kapacity UHDRS (TFC) mezi 11 a 13 včetně.
HDGEC s Stage II HD:
- Mít klinické diagnostické motorické rysy HD, definované jako UHDRS Diagnostic Confidence Score = 4; a
- Mají expanzi CAG ≥ 40; a mít Stage II HD, definovanou jako skóre celkové funkční kapacity UHDRS (TFC) mezi 7 a 10 včetně.
Účastníci HC:
- nemají žádnou známou rodinnou anamnézu HD; nebo
- Mají známou rodinnou anamnézu HD, ale byli testováni na expanzi glutaminového kodonu genu huntingtin (CAG) a nejsou vystaveni genetickému riziku HD (CAG < 36).
- Odpovídající věku +/- 5 let.
- (pouze fáze 1) mladší 35 let.
Kritéria vyloučení:
HDGEC před manifestací, HDGEC se Stage I HD, HDGEC s Stage II HD a HC účastníci:
- V současné době se účastní nebo méně než 30 dní po dokončení účasti na jiných terapeutických nebo zobrazovacích studiích.
- Předchozí účast na PET zobrazovací studii, která kumulativně se současnou studií překročí roční regulační limity pro radiační zátěž.
- Jakákoli nemoc, stav nebo souběžná medikace, která významně narušuje funkci tělesných systémů a která podle názoru zkoušejícího, může narušovat provádění studie nebo její interpretaci.
- Těhotné a kojící ženy.
- Souběžná medikace (ConMed) užívání protidestičkové nebo antikoagulační léčby (včetně kyseliny acetylsalicylové). (Viz úplný seznam ConMed v příloze.)
- Fobie z jehly.
Účastníci HDGEC:
• Při užívání jakýchkoli antidepresiv, psychoaktivních, psychotropních nebo jiných léků nebo nutraceutik používaných k léčbě HD, použití nevhodné (např. neterapeuticky vysoké) nebo nestabilní dávky během 30 dnů před účastí.
Účastníci HC:.
• Rodinná anamnéza DKK (pokud genetický test nepotvrdí negativní výsledky).
Pro účastníky volitelného odběru vzorků CSF:
- Častá bolest hlavy, významná deformace dolní části páteře nebo velký chirurgický zákrok; nebo
- Porucha krvácení.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Jiný
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Fáze 1 (a a b)
Radioligand [¹¹C]CHDI-00485180-R a/nebo radioligand [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 HDGEC fáze II a 6 mladých (< 35) HCs/Zobrazování- MRI a PET/ Podání obou radioligandů – 1x každý/ Volitelný odběr CSF pro HDGEC |
Intravenózní injekce radioligandu do paže s PET zobrazením mozku.
Intravenózní injekce radioligandu do paže s PET zobrazením mozku.
|
|
Experimentální: Fáze 2a
Na radioligand-radioligand [¹¹C]CHDI-00485180-R nebo radioligand [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 HDGEC fáze II a 6 HCs odpovídající věku/zobrazování- MRI a PET/ 1 radioligand podaný 2x (opakovaný test) – HDGEC/ volitelný odběr CSF pro HDGEC 1 radioligand podaný 1x- HCs/ |
Intravenózní injekce radioligandu do paže s PET zobrazením mozku.
Intravenózní injekce radioligandu do paže s PET zobrazením mozku.
|
|
Experimentální: Fáze 2b
Na radioligand-radioligand [¹¹C]CHDI-00485180-R nebo radioligand [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 HDGEC fáze I a 6 HCs odpovídající věku/zobrazování-MRI a PET/ 1 radioligand 1x nebo 2x podaný (volitelný opakovaný test) – HDGEC/ volitelný odběr CSF pro HDGEC 1 radioligand podaný 1x -HCs/ |
Intravenózní injekce radioligandu do paže s PET zobrazením mozku.
Intravenózní injekce radioligandu do paže s PET zobrazením mozku.
|
|
Experimentální: Fáze 2c
Na radioligand-radioligand [¹¹C]CHDI-00485180-R nebo radioligand [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 HDGEC před manifestací a 6 HCs odpovídající věku/zobrazování-MRI a PET/ 1 radioligand podaný 1 nebo 2x (nepovinný opakovaný test) – HDGEC/ volitelný odběr CSF pro HDGEC 1 radioligand podaný 1x- HCs/ |
Intravenózní injekce radioligandu do paže s PET zobrazením mozku.
Intravenózní injekce radioligandu do paže s PET zobrazením mozku.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
VT (volume of distribution total) 2 diskrétních PET markerů bude měřena pomocí PET zobrazení.
Časové okno: Jednobodové měření - 90 minut skenování
|
VT (volume of distribution total) je odvozena z dat shromážděných během každého PET skenu.
VT je množství PET markeru v objemu tkáně (tj. koncentrace).
|
Jednobodové měření - 90 minut skenování
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Wim Vandenberghe, MD, PhD, Universitaire Ziekenhuizen Leuven/ UZ Leuven/ UZL
- Ředitel studie: Mette Skinbjerg, PhD, CHDI Management/ CHDI Foundation
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Duševní poruchy
- Onemocnění mozku
- Onemocnění centrálního nervového systému
- Nemoci nervového systému
- Neurokognitivní poruchy
- Genetické choroby, vrozené
- Bazální gangliové choroby
- Poruchy pohybu
- Neurodegenerativní onemocnění
- Dyskineze
- Heredodegenerativní poruchy, nervový systém
- Demence
- Poruchy kognice
- Chorea
- Huntingtonova nemoc
Další identifikační čísla studie
- C-000418-2
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .