iMagemHTT: Avaliação FIH de novos radioligandos de Huntingtin PET mutantes [¹¹C]CHDI-00485180-R e [¹¹C]CHDI-00485626

Os investigadores do estudo desenvolveram dois novos radioligantes PET que serão avaliados quanto à sua adequação para uso em ambientes de pesquisa clínica para quantificar mHTT em HDGECs. Os radioligantes PET não apresentam efeito farmacológico nas microdoses (dose total <100ug) em que serão administrados; eles não serão administrados em doses farmacológicas. Este estudo tem um desenho modular em duas fases, e cada fase envolverá uma pequena coorte independente. A execução de cada fase subsequente depende dos resultados da fase anterior.

A fase 1 é a avaliação inicial dos radioligantes PET. Espera-se que um radioligando PET adequado produza uma ligação quantificável mais alta nos cérebros dos participantes em HD em comparação com os cérebros dos participantes jovens em HC (uma vez que eles não expressam mHTT). A Fase 1 é dividida em duas subfases: A Fase 1a avaliará a segurança básica e as propriedades cinéticas, bem como a captação cerebral em três (3) HCs jovens; A Fase 1b testará a diferença na ligação em seis (6) HDGECs com Estágio II HD em comparação com seis (6) jovens HCs (três (3) jovens HCs serão visualizados além dos três (3) jovens HCs de 1a. A lógica por trás do uso de HCs jovens na Fase 1 é a triagem dos participantes HC que podem ter placas amilóides-β (Aβ) não diagnosticadas, um possível local de ligação fora do alvo para [¹¹C]CHDI-00485180-R. A lógica por trás da imagem de HDGECs com estágio II HD na fase 1 é baseada na hipótese de que a densidade de agregados mHTT aumenta com a gravidade da doença, e espera-se que a capacidade de detectar uma diferença na ligação entre HCs e HDGECs seja maior no estágio II HD (estágios mais graves da DH não serão incluídos neste estudo). Uma opção para a imagem de três (3) HDGECs pré-manifestos da Fase 2c (ver abaixo) será incluída caso os resultados indiquem que a atrofia cerebral (ou seja, perda de agregado devido à atrofia) afeta a ligação e avaliação dos radioligantes PET em HDGECs com Estágio II HD. Para cada um dos dois radioligantes PET, ocorrerá uma avaliação Go/No-Go (para uma visão geral, consulte a Figura 1); se não forem obtidos resultados satisfatórios para um determinado radioligando, esse radioligando não progredirá para avaliação em fases posteriores. Resultados promissores para qualquer um dos radioligantes levarão aquele radioligante específico a continuar para a avaliação da Fase 2.

A Fase 2 avaliará a sensibilidade do(s) radioligante(s) PET para discriminar entre diferentes estágios e gravidade da DH. Além disso, um TRT na Fase 2 avaliará a variabilidade de imagens repetidas para o radioligante PET. A Fase 2 tem um desenho sequencial em subfases que irão avaliar a sensibilidade do radioligando na gravidade descendente da DH: 2a em seis (6) HDGECs com Estágio II HD e seis (6) controles pareados por idade; 2b em seis (6) HDGECs com Estágio I HD e seis (6) controles pareados por idade; 2c em seis (6) HDGECs pré-manifestos e seis (6) controles pareados por idade. A justificativa para grupos de imagem de gravidade descendente de HD é baseada na hipótese de que a densidade de agregados mHTT aumenta com a gravidade da doença, e espera-se que a capacidade de detectar uma diferença na ligação entre HCs e HDGECs seja menor no estágio pré-manifesto. Este projeto permitirá uma avaliação gradual da sensibilidade dos radioligantes PET. Após cada subfase será realizada uma avaliação Go/No-Go; se não forem obtidos resultados satisfatórios para um determinado radioligando, esse radioligando não será avaliado em subfases posteriores. Resultados promissores para qualquer um dos radioligantes levarão aquele radioligante específico a continuar na próxima subfase.

Este desenho de estudo permite que cada radioligante seja revisado e analisado após a avaliação em cada coorte. A progressão através de cada nível de análise indicará se um ou ambos os radioligantes medirão os níveis agregados de mHTT com sensibilidade suficiente para se tornarem biomarcadores potenciais de progressão da doença e eficácia em HDGECs.