iMagemHTT: Оценка FIH новых мутантных радиолигандов гентингтина для ПЭТ [¹¹C]CHDI-00485180-R и [¹¹C]CHDI-00485626
Первое адаптивное исследование на людях для изучения связывающих и кинетических свойств двух новых ПЭТ-лигандов и их пригодности для количественного определения агрегированного мутантного гентингтина в мозге носителей экспансии генов болезни Гентингтона
Это исследование визуализации FIH (впервые на людях) с адаптивной ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографией) для изучения связывающих и кинетических свойств двух потенциальных мутантных радиолигандов хантингтина (mHTT); [¹¹C]CHDI-00485180-R и [¹¹C]CHDI-00485626.
Характеристики связывания этих радиолигандов будут оцениваться сначала у молодых (младше 35 лет) здоровых участников контрольной группы (HC) (фаза 1a), а затем у молодых HCs и носителей экспансии гена болезни Гентингтона (HDGEC) со стадией II HD (фаза 1a). 1б). Последующие фазы продолжат изучение характеристик связывания радиолигандов в HDGECs с HD стадии II (фаза 2a), HD стадии I (фаза 2b) и предманифестными HDGECs (фаза 2c), а также с их возрастом, соответствующими здоровым контролям. Все этапы являются перекрестными и будут включать сравнения между HC и HDGEC. Оценка повторного тестирования (TRT) будет проводиться на этапе 2a с возможностью включения дополнительных повторных тестов в этапы 2b и 2c после рассмотрения данных Исполнительным комитетом iMagemHTT. TRT применим только к участникам HDGEC.
Есть четыре запланированных промежуточных анализа, в которых любой радиолиганд может быть исключен, если его характеристики неоптимальны. В случае успеха исследование установит, что [¹¹C]CHDI-00485180-R и/или [¹¹C]CHDI-00485626 подходят для дальнейшей разработки в качестве инструментов разработки лекарств для измерения уровней mHTT в HDGEC. Эта разработка предназначена для демонстрации ценности ПЭТ-визуализации с этими радиолигандами в качестве биомаркера прогрессирования заболевания, прогностического биомаркера, фармакодинамического биомаркера и, в конечном итоге, в качестве биомаркера эффективности.
Всем участникам HDGEC будет предложено предоставить дополнительный образец спинномозговой жидкости (ЦСЖ), который будет собран после завершения визитов для визуализации. Эти образцы будут обработаны для оценки уровней mHTT в спинномозговой жидкости и других потенциальных биомаркеров, а также для изучения возможных взаимосвязей между уровнями растворимого mHTT в спинномозговой жидкости и связыванием mHTT, выявленным с помощью [¹¹C]CHDI-00485180-R и/или [¹¹C]CHDI-00485626 ПЭТ. Также могут быть исследованы потенциальные биомаркеры ЦСЖ, которые могут коэкспрессироваться или накапливаться при БХ.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Исследователи разработали два новых радиолиганда для ПЭТ, которые будут оцениваться на предмет их пригодности для использования в условиях клинических исследований для количественного определения mHTT в HDGEC. Радиолиганды ПЭТ не оказывают никакого фармакологического эффекта в микродозах (общая доза <100 мкг), в которых они будут вводиться; они не будут вводиться в фармакологических дозах. Это исследование имеет модульную структуру и состоит из двух фаз, и на каждой фазе будет зачислена небольшая независимая когорта. Выполнение каждой последующей фазы зависит от результатов предыдущей фазы.
Фаза 1 представляет собой первоначальную оценку радиолигандов ПЭТ. Ожидается, что подходящий радиолиганд для ПЭТ будет давать количественно более высокое связывание в мозге участников HD по сравнению с мозгом молодых участников HC (поскольку они не экспрессируют mHTT). Этап 1 разделен на два подэтапа: на этапе 1а будут оцениваться базовая безопасность и кинетические свойства, а также поглощение мозгом у трех (3) молодых НС; На этапе 1b будет проверена разница в связывании шести (6) HDGEC с HD стадии II по сравнению с шестью (6) молодыми HC (три (3) молодых HC будут визуализированы в дополнение к трем (3) молодым HC из 1a. Обоснованием использования молодых НС в Фазе 1 является отсев участников НС, у которых могут быть невыявленные бляшки амилоида-β (Aβ), потенциальный нецелевой сайт связывания для [¹¹C]CHDI-00485180-R. Обоснование визуализации HDGECs с HD стадии II в фазе 1 основано на гипотезе, что плотность агрегатов mHTT увеличивается с тяжестью заболевания, и ожидается, что способность обнаруживать разницу в связывании между HCs и HDGECs будет выше на стадии II HD. (более тяжелые стадии ГБ не будут включены в это исследование). Будет включена возможность визуализации трех (3) предманифестных HDGEC из фазы 2c (см. ниже) на случай, если результаты укажут на то, что атрофия головного мозга (т. е. потеря агрегата из-за атрофии) влияет на связывание и оценку радиолигандов ПЭТ в HDGECs с этапом II HD. Для каждого из двух ПЭТ-радиолигандов будет проводиться оценка «годен/не годен» (для обзора см. рис. 1); если удовлетворительные результаты не получены для конкретного радиолиганда, то этот радиолиганд не будет оцениваться на следующих этапах. Многообещающие результаты для любого из радиолигандов приведут к тому, что этот конкретный радиолиганд продолжит оценку фазы 2.
На этапе 2 будет оцениваться чувствительность радиолиганда (ов) ПЭТ для различения различных стадий и тяжести БХ. Кроме того, ТЗТ в фазе 2 будет оценивать вариабельность повторных изображений для радиолиганда ПЭТ. Фаза 2 имеет последовательную структуру, состоящую из подэтапов, которые будут оценивать чувствительность радиолиганда при убывающей тяжести БХ: 2а в шести (6) HDGEC с БГ II стадии и шести (6) контрольных группах того же возраста; 2b в шести (6) HDGEC со стадией I HD и шести (6) контрольных группах того же возраста; 2c в шести (6) преманифестных HDGEC и шести (6) контролях того же возраста. Обоснование визуализации групп с нисходящей тяжестью БХ основано на гипотезе о том, что плотность агрегатов mHTT увеличивается с тяжестью заболевания, и ожидается, что способность обнаруживать разницу в связывании между HCs и HDGECs будет самой низкой на предманифестной стадии. Этот дизайн позволит поэтапно оценить чувствительность радиолигандов ПЭТ. После каждого подэтапа будет проводиться оценка «годен/не годен»; если удовлетворительные результаты не получены для конкретного радиолиганда, то этот радиолиганд не будет оцениваться на дальнейших подэтапах. Многообещающие результаты для любого радиолиганда приведут к тому, что этот конкретный радиолиганд перейдет к следующей подфазе.
Такой дизайн исследования позволяет рассмотреть и проанализировать каждый радиолиганд после оценки в каждой когорте. Прохождение через каждый уровень анализа покажет, будет ли один или оба радиолиганда измерять уровни агрегатов mHTT с достаточной чувствительностью, чтобы стать потенциальным биомаркером (ами) прогрессирования заболевания и эффективности в HDGEC.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Ранняя фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Leuven, Бельгия, 3000
- Universitaire Ziekenhuizen Leuven/ UZ Leuven/ UZL
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Предманифестные HDGEC, HDGEC с этапом I HD, HDGEC с этапом II HD и участники HC:
- Взрослые женщины и мужчины в возрасте от 20 до 65 лет включительно.
- Индекс массы тела (ИМТ) от 19 до 35 включительно.
- Способность дать полное информированное согласие в письменной форме, а также прочитать и подписать форму информированного согласия (ICF).
- Способны соблюдать процедуры исследования, включая голодание и забор крови
- Способен и желает поехать в центр визуализации ПЭТ в Левене, Бельгия.
- Готовы соблюдать использование адекватных мер контрацепции.
Предварительно манифестные HDGEC:
- Не иметь клинических диагностических двигательных признаков БХ, определяемых по унифицированной шкале оценки болезни Хантингтона (UHDRS). Оценка достоверности диагностики < 4; и
- Иметь расширение CAG ≥ 40; и
- Иметь показатель CAP > 70 (рассчитанный по формуле CAP: ВОЗРАСТ * (CAG - 30) / 6,49).
HDGEC с этапом I HD:
- Иметь клинические диагностические двигательные признаки HD, определяемые как диагностическая оценка достоверности UHDRS = 4; и
- Иметь расширение CAG ≥ 40; и
- Иметь стадию I HD, определяемую как UHDRS Total Functional Capacity (TFC), с баллами от 11 до 13 включительно.
HDGEC с этапом II HD:
- Иметь клинические диагностические двигательные признаки HD, определяемые как диагностическая оценка достоверности UHDRS = 4; и
- Иметь расширение CAG ≥ 40; и Иметь HD стадии II, определяемый как общая функциональная емкость (TFC) UHDRS от 7 до 10 включительно.
Участники ХК:
- Не иметь известного семейного анамнеза HD; или
- Имеют семейный анамнез БХ, но были протестированы на экспансию глутаминового кодона (CAG) гена гентингтина и не имеют генетического риска БХ (CAG < 36).
- Подходит по возрасту +/- 5 лет.
- (только фаза 1) в возрасте до 35 лет.
Критерий исключения:
Предманифестные HDGEC, HDGEC с этапом I HD, HDGEC с этапом II HD и участники HC:
- В настоящее время участвует или прошло менее 30 дней после завершения участия в других терапевтических или визуализирующих исследованиях.
- Предыдущее участие в исследовании ПЭТ-визуализации, которое в совокупности с текущим исследованием превысит годовые нормативные пределы радиационного облучения.
- Любое заболевание, состояние или сопутствующее лечение, которые значительно нарушают функцию систем организма и которые, по мнению исследователя, могут помешать проведению исследования или его интерпретации.
- Беременные и кормящие женщины.
- Сопутствующее медикаментозное (ConMed) применение антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты). (См. полный список ConMed в приложении.)
- Игольчатая фобия.
Участники HDGEC:
• При использовании любых антидепрессантов, психоактивных, психотропных или других лекарств или нутрицевтиков, используемых для лечения БГ, использование несоответствующей (например, не терапевтически высокой) или нестабильной дозы в течение 30 дней до участия.
Участники ХК:.
• Семейный анамнез БГ (если только генетический тест не подтвердит отрицательный результат).
Для участников факультативного сбора образцов спинномозговой жидкости:
- Частая головная боль, значительная деформация нижнего отдела позвоночника или обширное хирургическое вмешательство; или
- Нарушение свертываемости крови.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Другой
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Фаза 1 (а и б)
Радиолиганд [¹¹C]CHDI-00485180-R и/или Радиолиганд [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 HDGEC II стадии и 6 молодых (< 35) HC/ Визуализация – МРТ и ПЭТ/ Вводят оба радиолиганда - по 1 разу каждого/ Необязательный сбор СМЖ для HDGECs |
Внутривенная инъекция радиолиганда в руку с ПЭТ-визуализацией головного мозга.
Внутривенная инъекция радиолиганда в руку с ПЭТ-визуализацией головного мозга.
|
|
Экспериментальный: Фаза 2а
Согласно Радиолиганду – Радиолиганду [¹¹C]CHDI-00485180-R или Радиолиганду [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 HDGEC Стадии II и 6 HC соответствующего возраста/ Визуализация – МРТ и ПЭТ/ 1 введение радиоактивного лиганда 2 раза (повторное тестирование) - HDGECs/ необязательный сбор CSF для HDGECs 1 введение радиолиганда 1x-HCs/ |
Внутривенная инъекция радиолиганда в руку с ПЭТ-визуализацией головного мозга.
Внутривенная инъекция радиолиганда в руку с ПЭТ-визуализацией головного мозга.
|
|
Экспериментальный: Фаза 2б
Согласно Радиолиганду – Радиолиганду [¹¹C]CHDI-00485180-R или Радиолиганду [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 HDGEC стадии I и 6 HC соответствующего возраста/ Визуализация – МРТ и ПЭТ/ 1 введение радиолиганда 1 или 2 раза (повторное тестирование необязательно) - HDGECs/ необязательный сбор CSF для HDGECs 1 введение радиолиганда 1x -HCs/ |
Внутривенная инъекция радиолиганда в руку с ПЭТ-визуализацией головного мозга.
Внутривенная инъекция радиолиганда в руку с ПЭТ-визуализацией головного мозга.
|
|
Экспериментальный: Фаза 2с
Согласно Радиолиганду – Радиолиганд [¹¹C]CHDI-00485180-R или Радиолиганд [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 преманифестных HDGEC и 6 соответствующих возрасту HC/ Визуализация – МРТ и ПЭТ/ 1 Радиолиганд, введенный 1 или 2 раза (повторное тестирование необязательно) - HDGECs/необязательный сбор CSF для HDGECs 1 введение радиолиганда 1x-HCs/ |
Внутривенная инъекция радиолиганда в руку с ПЭТ-визуализацией головного мозга.
Внутривенная инъекция радиолиганда в руку с ПЭТ-визуализацией головного мозга.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
VT (общий объем распределения) двух дискретных ПЭТ-маркеров будет измеряться с помощью ПЭТ-визуализации.
Временное ограничение: Одноточечное измерение - сканирование 90 минут
|
VT (общий объем распределения) получают из данных, собранных во время каждого ПЭТ-сканирования.
VT представляет собой количество ПЭТ-маркера в объеме ткани (т. е. концентрацию).
|
Одноточечное измерение - сканирование 90 минут
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Wim Vandenberghe, MD, PhD, Universitaire Ziekenhuizen Leuven/ UZ Leuven/ UZL
- Директор по исследованиям: Mette Skinbjerg, PhD, CHDI Management/ CHDI Foundation
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Психические расстройства
- Заболевания головного мозга
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Нейрокогнитивные расстройства
- Генетические заболевания, врожденные
- Заболевания базальных ганглиев
- Двигательные расстройства
- Нейродегенеративные заболевания
- Дискинезии
- Наследственные дегенеративные заболевания, нервная система
- Слабоумие
- Когнитивные расстройства
- Хорея
- Болезнь Гентингтона
Другие идентификационные номера исследования
- C-000418-2
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .