iMagemHTT: FIH:n uusien mutanttien Huntingtin PET-radioligandien [¹¹C]CHDI-00485180-R ja [¹¹C]CHDI-00485626 arviointi
Ensimmäinen ihmisiin kohdistuva adaptiivinen tutkimus kahden uuden PET-ligandin sitoutumis- ja kineettisten ominaisuuksien tutkimiseksi ja niiden soveltuvuuden aggregoituneen Huntingtinin aggregoituneen mutantin kvantifiointiin Huntingtonin taudin geenilaajenemisen kantajien aivoissa
Tämä on FIH (first-in-human) adaptiivinen PET (positroniemissiotomografia) -kuvaustutkimus, jossa tutkitaan kahden mahdollisen mutantti huntingtiini (mHTT) -radioligandin sitoutumis- ja kineettisiä ominaisuuksia; [11C]CHDI-00485180-R ja [11C]CHDI-00485626.
Näiden radioligandien sitoutumisominaisuudet arvioidaan ensin nuorilla (< 35-vuotiailla) terveillä kontrolli- (HC) osallistujilla (vaihe 1a) ja sen jälkeen nuorilla HC:illä ja Huntingtonin taudin geeninlaajenemisen kantajilla (HDGEC), joilla on vaihe II HD (vaihe). 1b). Seuraavissa vaiheissa jatketaan radioligandien sitoutumisominaisuuksien tutkimista HDGEC:issä vaiheen II HD:n (vaihe 2a), vaiheen I HD:n (vaihe 2b) ja premanifestin HDGEC:n (vaihe 2c) ja niiden iän kanssa vastaavien terveiden kontrollien kanssa. Kaikki vaiheet ovat poikkileikkauksia ja sisältävät vertailuja HC:iden ja HDGEC:iden välillä. Testi-uudelleentestin (TRT) arvioinnit suoritetaan vaiheen 2a aikana, ja vaiheisiin 2b ja 2c voidaan sisällyttää uusia testi-uudestitestejä sen jälkeen, kun iMagemHTT:n toimeenpaneva komitea on tarkastellut tiedot. TRT koskee vain HDGEC-osallistujia.
Suunnitteilla on neljä välianalyysiä, joissa jompikumpi radioligandista voidaan pudottaa, jos sen ominaisuudet ovat optimaalisia. Jos tutkimus onnistuu, se vahvistaa [¹¹C]CHDI-00485180-R:n ja/tai [¹¹C]CHDI-00485626:n sopivaksi jatkokehitykseen lääkekehitystyökaluiksi mHTT-tasojen mittaamiseen HDGEC:issä. Tämän kehityksen tarkoituksena on osoittaa PET-kuvauksen arvo näillä radioligandeilla taudin etenemisen biomarkkerina, ennustavana biomarkkerina, farmakodynaamisena biomarkkerina ja lopulta tehon biomarkkerina.
Kaikki HDGEC:n osallistujat pyydetään toimittamaan valinnainen aivo-selkäydinnestenäyte (CSF), joka kerätään kuvantamiskäyntien jälkeen. Näitä näytteitä käsitellään CSF-mHTT-tasojen ja muiden mahdollisten biomarkkerien arvioimiseksi ja mahdollisten suhteiden tutkimiseksi liukoisten CSF-mHTT-tasojen ja [¹¹C]CHDI-00485180-R- ja/tai [¹¹C]CHDI-00485626 PET-kuvauksella tunnistetun mHTT:n sitoutumisen välillä. Voidaan myös tutkia mahdollisia CSF-biomarkkereita, jotka voivat ilmetä yhdessä tai kerääntyä HD:ssä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkijat ovat kehittäneet kaksi uutta PET-radioligandia, joiden soveltuvuutta käytettäviksi kliinisissä tutkimuksissa arvioidaan mHTT:n kvantifiointiin HDGEC:issä. PET-radioligandeilla ei ole mitään farmakologista vaikutusta mikroannoksilla (kokonaisannos <100 ug), joilla niitä annetaan; niitä ei anneta farmakologisina annoksina. Tässä tutkimuksessa on modulaarinen rakenne kahdessa vaiheessa, ja jokaiseen vaiheeseen otetaan mukaan pieni itsenäinen kohortti. Kunkin seuraavan vaiheen toteutus riippuu edellisen vaiheen tuloksista.
Vaihe 1 on PET-radioligandien ensimmäinen arviointi. Sopivan PET-radioligandin odotetaan tuottavan kvantitatiivisesti korkeampaa sitoutumista HD-osallistujien aivoihin verrattuna nuorten HC-osallistujien aivoihin (koska ne eivät ilmennä mHTT:tä). Vaihe 1 on jaettu kahteen osavaiheeseen: Vaihe 1a arvioi perusturvallisuutta ja kineettisiä ominaisuuksia sekä aivojen ottoa kolmessa (3) nuoressa HC:ssä; Vaihe 1b testaa eron sitoutumisessa kuudessa (6) HDGEC:ssä Stage II HD:llä verrattuna kuuteen (6) nuoreen HC:hen (kolme (3) nuorta HC:tä kuvataan kolmen (3) nuoren HC:n lisäksi kohdasta 1a. Syynä nuorten HC:iden käytölle vaiheessa 1 on seuloa HC-osallistujat, joilla saattaa olla diagnosoimattomia amyloidi-β (Aβ) plakkeja, jotka ovat mahdollinen [¹¹C]CHDI-00485180-R:n sitomispaikka kohteen ulkopuolella. Vaiheen 1 HDGEC-kuvantamisen perusteet Stage II HD:llä perustuu hypoteesiin, jonka mukaan mHTT-aggregaattien tiheys kasvaa sairauden vaikeusasteen myötä ja kyvyn havaita ero HC:iden ja HDGEC:iden sitoutumisessa odotetaan olevan korkeampi vaiheen II HD:ssä. (HD:n vakavampia vaiheita ei sisällytetä tähän tutkimukseen). Mahdollisuus kuvata kolme (3) esimanifestoitua HDGEC:tä vaiheesta 2c (katso alla) sisällytetään, jos tulokset osoittavat, että aivojen surkastuminen (eli aggregaatin menetys atrofian vuoksi) vaikuttaa PET-radioligandien sitoutumiseen ja arviointiin HDGEC:t Stage II HD:llä. Jokaiselle kahdelle PET-radioligandille suoritetaan Go/No-Go-arviointi (katso yleiskatsaus kuvasta 1); jos tyydyttäviä tuloksia ei saada tietylle radioligandille, niin tämä radioligandi ei etene arviointiin myöhemmissä vaiheissa. Kumman tahansa radioligandin lupaavat tulokset johtavat siihen, että kyseinen radioligandi jatkaa vaiheen 2 arviointiin.
Vaihe 2 arvioi PET-radioligandi(e)n herkkyyden HD:n eri vaiheiden ja vakavuuden erottamiseksi. Lisäksi vaiheen 2 TRT arvioi PET-radioligandin toistuvan kuvantamisen vaihtelevuuden. Vaiheessa 2 on peräkkäinen suunnittelu alavaiheissa, jotka arvioivat radioligandin herkkyyttä HD:n alenevassa vaikeusasteessa: 2a kuudessa (6) HDGEC:ssä, joissa on vaiheen II HD, ja kuudessa (6) ikäsovitetussa kontrollissa; 2b kuudessa (6) HDGEC:ssä, joissa on Stage I HD ja kuusi (6) ikäsovitettua kontrollia; 2c kuudessa (6) ennalta ilmenevässä HDGEC:ssä ja kuudessa (6) ikäsovitetussa kontrollissa. Alenevan HD-vakavuuden kuvantamisryhmien perustelu perustuu hypoteesiin, jonka mukaan mHTT-aggregaattien tiheys kasvaa sairauden vaikeusasteen myötä, ja kyvyn havaita HC:iden ja HDGEC:ien sitoutumisero odotetaan olevan alhaisin premanifest-vaiheessa. Tämä malli mahdollistaa PET-radioligandien herkkyyden vaiheittaisen arvioinnin. Jokaisen osavaiheen jälkeen suoritetaan Go/No-Go-arviointi; jos tyydyttäviä tuloksia ei saada tietylle radioligandille, niin kyseistä radioligandia ei arvioida muissa alavaiheissa. Kumman tahansa radioligandin lupaavat tulokset johtavat siihen, että kyseinen radioligandi jatkaa seuraavaan alavaiheeseen.
Tämä tutkimussuunnitelma mahdollistaa jokaisen radioligandin tarkastelun ja analysoinnin arvioinnin jälkeen kussakin kohortissa. Eteneminen kullakin analyysitasolla osoittaa, mittaavatko jompikumpi tai molemmat radioligandit mHTT-aggregaattitasoja riittävän herkästi, jotta niistä tulee mahdollinen sairauden etenemisen ja tehokkuuden biomarkkeri(t) HDGEC:issä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Varhainen vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Leuven, Belgia, 3000
- Universitaire Ziekenhuizen Leuven/ UZ Leuven/ UZL
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Pre-manifest HDGEC:t, HDGEC:t Stage I HD:llä, HDGEC:t Stage II HD:llä ja HC-osallistujat:
- Naiset ja miehet aikuiset, ikä 20-65 vuotta, mukaan lukien.
- Painoindeksi (BMI) välillä 19-35.
- Kyky antaa täysi tietoinen suostumus kirjallisesti ja olla lukenut ja allekirjoittanut tietoisen suostumuksen lomakkeen (ICF).
- Pystyvät noudattamaan tutkimusmenettelyjä, mukaan lukien paasto ja verinäytteiden otto
- Pystyy ja haluaa matkustaa kuvantamis-PET-keskukseen Leuveniin, Belgiaan.
- Halukkaita noudattamaan asianmukaisten ehkäisymenetelmien käyttöä.
Pre-manifest HDGEC:t:
- Niillä ei ole HD:n kliinisiä diagnostisia motorisia piirteitä, jotka määritellään Unified Huntingtonin taudin arviointiasteikon (UHDRS) diagnostisen luottamuspisteen arvoksi < 4; ja
- CAG-laajennus ≥ 40; ja
- CAP-pistemäärä on > 70 (laskettu CAP-kaavalla: IKÄ* (CAG - 30) / 6,49).
HDGEC:t Stage I HD:llä:
- Heillä on HD:n kliiniset diagnostiset motoriset ominaisuudet, jotka määritellään UHDRS-diagnostiikkaluottamuspisteeksi = 4; ja
- CAG-laajennus ≥ 40; ja
- Stage I HD, joka määritellään UHDRS Total Functional Capacity (TFC) -pisteiksi välillä 11–13.
HDGEC:t Stage II HD:llä:
- Heillä on HD:n kliiniset diagnostiset motoriset ominaisuudet, jotka määritellään UHDRS-diagnostiikkaluottamuspisteeksi = 4; ja
- CAG-laajennus ≥ 40; ja niillä on Stage II HD, joka määritellään UHDRS Total Functional Capacity (TFC) -pisteiksi välillä 7–10.
HC:n osallistujat:
- sinulla ei ole tunnettua suvussa HD:tä; tai
- Heillä on ollut suvussa HD-sairaus, mutta heillä on testattu huntingtin-geenin glutamiinikodonin (CAG) laajeneminen, eikä heillä ole geneettistä HD-riskiä (CAG < 36).
- Iän mukaan +/- 5 vuotta.
- (Vain 1. vaihe) alle 35-vuotiaat.
Poissulkemiskriteerit:
Pre-manifest HDGEC:t, HDGEC:t Stage I HD:llä, HDGEC:t Stage II HD:llä ja HC-osallistujat:
- Osallistut tällä hetkellä muihin terapeuttisiin tai kuvantamistutkimuksiin tai alle 30 päivää sen jälkeen.
- Aiempi osallistuminen PET-kuvantamistutkimukseen, joka kumulatiivisesti tämän tutkimuksen kanssa ylittää säteilyaltistuksen vuosittaiset säädösrajat.
- Mikä tahansa sairaus, tila tai samanaikainen lääkitys, joka merkittävästi vaarantaa kehon järjestelmien toiminnan ja joka voi tutkijan mielestä häiritä tutkimuksen suorittamista tai sen tulkintaa.
- Raskaana olevat ja imettävät naiset.
- Samanaikainen lääkitys (ConMed) verihiutaleita estävän tai antikoagulanttihoidon (mukaan lukien asetyylisalisyylihappo) käyttö. (Katso koko ConMed-luettelo liitteenä.)
- Neulafobia.
HDGEC:n osallistujat:
• Jos käytät mitä tahansa masennuslääkettä, psykoaktiivista, psykotrooppista tai muita lääkkeitä tai ravintoaineita, joita käytetään HD:n hoitoon, sopimattoman (esim. ei-terapeuttisesti korkean) tai epävakaan annoksen käyttö 30 päivän sisällä ennen osallistumista.
HC osallistujat:.
• Suvussa esiintynyt HD-tapaus (ellei geenitesti vahvista negatiivisia tuloksia).
Valinnaiseen CSF-näytteiden keräämiseen osallistuville:
- Toistuva päänsärky, merkittävä selkärangan epämuodostuma tai suuri leikkaus; tai
- Verenvuotohäiriö.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Muut
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Vaihe 1 (a ja b)
Radioligandi [¹¹C]CHDI-00485180-R ja/tai radioligandi [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 vaiheen II HDGEC:tä ja 6 nuorta (< 35) HC:tä/ kuvantaminen - MRI ja PET/ Molempia radioligandeja annettiin - 1x kutakin / Valinnainen CSF-keräys HDGEC:ille |
Suonensisäinen radioligandin injektio käsivarteen aivojen PET-kuvauksella.
Suonensisäinen radioligandin injektio käsivarteen aivojen PET-kuvauksella.
|
|
Kokeellinen: Vaihe 2a
Radioligandi kohden – Radioligandi [¹¹C]CHDI-00485180-R tai radioligandi [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 Stage II HDGEC:tä ja 6 ikäsovitettua HC:tä/ kuvantaminen – MRI ja PET/ 1 radioligandi annettu 2x (testi uusintatesti) - HDGEC:t / valinnainen CSF-keräys HDGEC:ille 1 annettu radioligandi 1x-HCs/ |
Suonensisäinen radioligandin injektio käsivarteen aivojen PET-kuvauksella.
Suonensisäinen radioligandin injektio käsivarteen aivojen PET-kuvauksella.
|
|
Kokeellinen: Vaihe 2b
Radioligandi kohden - Radioligandi [¹¹C]CHDI-00485180-R tai radioligandi [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 vaiheen I HDGEC:tä ja 6 ikää vastaavaa HC:tä / kuvantaminen - MRI ja PET/ 1 Radioligandi 1 tai 2x annettuna (testi uusintatesti valinnainen) - HDGEC:t / Valinnainen CSF-kokoelma HDGEC:ille 1 radioligandi annettu 1x -HCs/ |
Suonensisäinen radioligandin injektio käsivarteen aivojen PET-kuvauksella.
Suonensisäinen radioligandin injektio käsivarteen aivojen PET-kuvauksella.
|
|
Kokeellinen: Vaihe 2c
Radioligandi kohden – Radioligandi [¹¹C]CHDI-00485180-R tai radioligandi [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 Pre-manifestiä HDGEC:tä ja 6 ikäsovitettua HC:tä/ kuvantaminen – MRI ja PET/ 1 radioligandi annettuna 1 tai 2 kertaa (testi uusintatesti valinnainen) - HDGEC:t / Valinnainen CSF-kokoelma HDGEC:ille 1 annettu radioligandi 1x-HCs/ |
Suonensisäinen radioligandin injektio käsivarteen aivojen PET-kuvauksella.
Suonensisäinen radioligandin injektio käsivarteen aivojen PET-kuvauksella.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kahden erillisen PET-markkerin VT (jakauman kokonaistilavuus) mitataan PET-kuvauksella.
Aikaikkuna: Yhden pisteen mittaus - 90 minuutin skannaus
|
VT (jakauman kokonaistilavuus) johdetaan kunkin PET-skannauksen aikana kerätyistä tiedoista.
VT on PET-markkerin määrä kudostilavuudessa (eli pitoisuus).
|
Yhden pisteen mittaus - 90 minuutin skannaus
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Wim Vandenberghe, MD, PhD, Universitaire Ziekenhuizen Leuven/ UZ Leuven/ UZL
- Opintojohtaja: Mette Skinbjerg, PhD, CHDI Management/ CHDI Foundation
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Mielenterveyshäiriöt
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Neurokognitiiviset häiriöt
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Basal ganglia -taudit
- Liikkumishäiriöt
- Neurodegeneratiiviset sairaudet
- Dyskinesiat
- Heredodegeneratiiviset häiriöt, hermosto
- Dementia
- Kognitiohäiriöt
- Chorea
- Huntingtonin tauti
Muut tutkimustunnusnumerot
- C-000418-2
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .