iMagemHTT: evaluación de la FIH de nuevos radioligandos PET de huntingtina mutante [¹¹C]CHDI-00485180-R y [¹¹C]CHDI-00485626

Los investigadores del estudio han desarrollado dos nuevos radioligandos PET que se evaluarán en cuanto a su idoneidad para su uso en entornos de investigación clínica para cuantificar mHTT en HDGEC. Los radioligandos PET no tienen ningún efecto farmacológico a las microdosis (dosis total <100ug) a las que se administrarán; no se administrarán a dosis farmacológicas. Este estudio tiene un diseño modular en dos fases, y cada fase inscribirá una pequeña cohorte independiente. La ejecución de cada fase subsiguiente depende de los resultados de la fase anterior.

La Fase 1 es la evaluación inicial de los radioligandos PET. Se espera que un radioligando de PET adecuado produzca una unión cuantificablemente más alta en los cerebros de los participantes de HD en comparación con los cerebros de los participantes jóvenes de HC (ya que no expresan mHTT). La fase 1 se divide en dos subfases: la fase 1a evaluará las propiedades cinéticas y de seguridad básicas, así como la captación cerebral en tres (3) HC jóvenes; La Fase 1b probará la diferencia en la unión en seis (6) HDGEC con HD de Etapa II en comparación con seis (6) HC jóvenes (se tomarán imágenes de tres (3) HC jóvenes además de los tres (3) HC jóvenes de 1a. El fundamento detrás del uso de HC jóvenes en la Fase 1 es descartar a los participantes de HC que pueden tener placas de amiloide-β (Aβ) no diagnosticadas, un posible sitio de unión fuera del objetivo para [¹¹C]CHDI-00485180-R. El fundamento detrás de la obtención de imágenes de HDGEC con HD en estadio II en la fase 1 se basa en la hipótesis de que la densidad de agregados de mHTT aumenta con la gravedad de la enfermedad, y se espera que la capacidad para detectar una diferencia en la unión entre HC y HDGEC sea mayor en HD en estadio II (Las etapas más severas de HD no se incluirán en este estudio). Se incluirá una opción para obtener imágenes de tres (3) HDGEC premanifestados de la Fase 2c (ver a continuación) en caso de que los resultados indiquen que la atrofia cerebral (es decir, la pérdida de agregado debido a la atrofia) afecta la unión y la evaluación de los radioligandos PET en HDGEC con Fase II HD. Para cada uno de los dos radioligandos de PET, se realizará una evaluación Pasa/No Pasa (para obtener una descripción general, consulte la Figura 1); si no se obtienen resultados satisfactorios para un radioligando en particular, entonces ese radioligando no avanzará a la evaluación en fases posteriores. Los resultados prometedores para cualquiera de los radioligandos conducirán a que ese radioligando en particular continúe con la evaluación de la Fase 2.

La Fase 2 evaluará la sensibilidad de los radioligandos PET para discriminar entre diferentes etapas y la gravedad de la EH. Además, un TRT en la Fase 2 evaluará la variabilidad de las imágenes repetidas para el radioligando PET. La Fase 2 tiene un diseño secuencial en subfases que evaluarán la sensibilidad del radioligando en gravedad descendente de HD: 2a en seis (6) HDGEC con HD en Etapa II y seis (6) controles emparejados por edad; 2b en seis (6) HDGEC con HD en estadio I y seis (6) controles de la misma edad; 2c en seis (6) HDGEC premanifiestos y seis (6) controles emparejados por edad. La justificación para obtener imágenes de grupos de HD de gravedad descendente se basa en la hipótesis de que la densidad de agregados de mHTT aumenta con la gravedad de la enfermedad, y se espera que la capacidad de detectar una diferencia en la unión entre HC y HDGEC sea más baja en la etapa premanifiesta. Este diseño permitirá una evaluación gradual de la sensibilidad de los radioligandos PET. Después de cada subfase se realizará una evaluación Go/No-Go; si no se obtienen resultados satisfactorios para un radioligando en particular, ese radioligando no se evaluará en otras subfases. Los resultados prometedores para cualquiera de los radioligandos conducirán a que ese radioligando en particular continúe con la siguiente subfase.

Este diseño de estudio permite revisar y analizar cada radioligando después de la evaluación en cada cohorte. La progresión a través de cada nivel de análisis indicará si uno o ambos radioligandos medirán los niveles agregados de mHTT con suficiente sensibilidad para convertirse en biomarcadores potenciales de progresión de la enfermedad y eficacia en HDGEC.