iMagemHTT: 新規ミュータント ハンチンチン PET 放射性リガンド [¹¹C]CHDI-00485180-R および [¹¹C]CHDI-00485626 の FIH 評価

研究の研究者は、HDGECs で mHTT を定量化する臨床研究の設定で使用するための適合性を評価する 2 つの新規 PET 放射性リガンドを開発しました。 PET 放射性リガンドは、投与される微量投与量 (総投与量 < 100ug) では薬理効果がありません。それらは薬理学的用量で投与されません。 この研究は 2 段階のモジュラー デザインを採用しており、各段階で小さな独立したコホートが登録されます。 後続の各フェーズの実行は、前のフェーズの結果に依存します。

フェーズ 1 は、PET 放射性リガンドの初期評価です。 適切な PET 放射性リガンドは、若い HC 参加者の脳と比較して、HD 参加者の脳で定量的に高い結合を生成することが期待されます (mHTT を発現しないため)。 第 1 段階は 2 つのサブ段階に分かれています。フェーズ 1b では、6 つの若い HC と比較したステージ II HD の 6 つの HDGEC における結合の違いをテストします (1a からの 3 つの若い HC に加えて、3 つの若い HC が画像化されます。 フェーズ 1 で若い HC を使用する理由は、[¹¹C]CHDI-00485180-R の潜在的なオフターゲット結合部位である未診断のアミロイド-β (Aβ) プラークを持つ可能性がある HC 参加者を除外することです。 フェーズ 1 でステージ II HD を使用して HDGEC をイメージングする理論的根拠は、mHTT 凝集体の密度が疾患の重症度とともに増加するという仮説に基づいており、HC と HDGEC 間の結合の違いを検出する能力はステージ II HD でより高くなると予想されます。 (HD のより深刻な段階は、この研究には含まれません)。 結果が脳の萎縮 (すなわち、萎縮による凝集体の喪失) が PET 放射性リガンドの結合と評価に影響を与えることを示している場合、フェーズ 2c (以下を参照) から 3 つの (3) プレマニフェスト HDGEC を画像化するオプションが含まれます。ステージ II HD の HDGEC。 2 つの PET 放射性リガンドのそれぞれについて、Go/No-Go 評価が行われます (概要については図 1 を参照)。特定の放射性リガンドについて満足のいく結果が得られない場合、その放射性リガンドはその後の段階での評価に進みません。 いずれかの放射性リガンドの有望な結果は、その特定の放射性リガンドがフェーズ 2 評価に続くことにつながります。

フェーズ 2 では、PET 放射性リガンドの感度を評価して、HD のさまざまな段階と重症度を識別します。 さらに、フェーズ 2 の TRT は、PET 放射性リガンドの反復イメージングの変動性を評価します。 フェーズ 2 には、HD の重症度の降順で放射性リガンドの感度を評価するサブフェーズのシーケンシャル デザインがあります。ステージ I の HD と 6 人の年齢が一致したコントロールを含む 6 つの HDGEC で 2b。 6 つの (6) premanifest HDGECs および 6 つの (6) 年齢が一致したコントロールの 2c。 降順 HD 重症度のグループをイメージングする理論的根拠は、mHTT 凝集体の密度が疾患の重症度とともに増加し、HC と HDGEC 間の結合の違いを検出する能力が顕在化前段階で最も低いと予想されるという仮説に基づいています。 この設計により、PET 放射性リガンドの感度を段階的に評価できます。 各サブフェーズの後、Go/No-Go 評価が行われます。特定の放射性リガンドについて満足のいく結果が得られない場合、その放射性リガンドはその後のサブフェーズで評価されません。 いずれかの放射性リガンドの有望な結果は、その特定の放射性リガンドが次のサブフェーズに続くことにつながります。

この研究デザインにより、各コホートでの評価後に各放射性リガンドをレビューおよび分析できます。 分析の各レベルの進行は、いずれかまたは両方の放射性リガンドが、HDGEC の潜在的な疾患進行および有効性バイオマーカーになるのに十分な感度で mHTT 凝集体レベルを測定するかどうかを示します。