iMagemHTT: FIH-evaluering av nye mutante Huntingtin PET-radioligander [¹¹C]CHDI-00485180-R og [¹¹C]CHDI-00485626

Studiens etterforskere har utviklet to nye PET-radioligander som vil bli evaluert for deres egnethet for bruk i kliniske forskningsmiljøer for å kvantifisere mHTT i HDGEC-er. PET-radioligandene har ingen farmakologisk effekt ved mikrodosene (total dose <100 ug) de skal administreres ved; de vil ikke bli administrert i farmakologiske doser. Denne studien har et modulært design i to faser, og hver fase vil registrere en liten uavhengig kohort. Utførelsen av hver påfølgende fase er avhengig av resultater fra forrige fase.

Fase 1 er den første evalueringen av PET-radioligandene. En passende PET-radioligand forventes å produsere kvantifiserbart høyere binding i HS-deltakernes hjerner sammenlignet med hjernen til unge HC-deltakere (siden de ikke uttrykker mHTT). Fase 1 er delt inn i to underfaser: Fase 1a vil evaluere de grunnleggende sikkerhets- og kinetiske egenskapene samt hjerneopptak i tre (3) unge HC-er; Fase 1b vil teste forskjellen i binding i seks (6) HDGEC-er med stadium II HD sammenlignet med seks (6) unge HC-er (tre (3) unge HC-er vil bli avbildet i tillegg til de tre (3) unge HC-ene fra 1a. Begrunnelsen bak bruk av unge HC-er i fase 1 er å sile ut HC-deltakere som kan ha udiagnostiserte amyloid-β (Aβ) plakk, et potensielt bindingssted utenfor målet for [¹¹C]CHDI-00485180-R. Begrunnelsen bak avbildning av HDGEC-er med stadium II HD i fase 1 er basert på hypotesen om at tettheten av mHTT-aggregater øker med sykdommens alvorlighetsgrad, og evnen til å oppdage en forskjell i binding mellom HC-er og HDGEC-er forventes å være høyere i stadium II HD (mer alvorlige stadier av HS vil ikke bli inkludert i denne studien). Et alternativ for å avbilde tre (3) pre-manifesterte HDGEC-er fra fase 2c (se nedenfor) vil bli inkludert i tilfelle resultatene indikerer at hjerneatrofi (dvs. tap av aggregat på grunn av atrofi) påvirker bindingen og evalueringen av PET-radioligandene i HDGEC-er med Stage II HD. For hver av de to PET-radioligandene vil en Go/No-Go-evaluering finne sted (for oversikt se figur 1); hvis tilfredsstillende resultater ikke oppnås for en bestemt radioligand, vil den radioliganden ikke gå videre til evaluering i ytterligere faser. Lovende resultater for begge radioliganden vil føre til at den aktuelle radioliganden fortsetter til fase 2-evaluering.

Fase 2 vil evaluere følsomheten til PET-radioliganden(e) for å skille mellom ulike stadier og alvorlighetsgrad av HS. I tillegg vil en TRT i fase 2 evaluere variasjonen av gjentatt avbildning for PET-radioliganden. Fase 2 har et sekvensielt design i underfaser som vil vurdere sensitiviteten til radioliganden i synkende alvorlighetsgrad av HD: 2a i seks (6) HDGEC-er med Stage II HD og seks (6) alderstilpassede kontroller; 2b i seks (6) HDGEC-er med Stage I HD og seks (6) alderstilpassede kontroller; 2c i seks (6) premanifesterte HDGEC-er og seks (6) alderstilpassede kontroller. Begrunnelsen for å avbilde grupper med synkende HD-alvorlighet er basert på hypotesen om at tettheten av mHTT-aggregater øker med sykdommens alvorlighetsgrad, og evnen til å oppdage en forskjell i binding mellom HC-er og HDGEC-er forventes å være lavest i premanifeststadiet. Dette designet vil muliggjøre en trinnvis vurdering av følsomheten til PET-radioliganden. Etter hver underfase vil en Go/No-Go-evaluering finne sted; hvis tilfredsstillende resultater ikke oppnås for en bestemt radioligand, vil den radioliganden ikke bli evaluert i ytterligere underfaser. Lovende resultater for begge radioliganden vil føre til at den aktuelle radioliganden fortsetter til neste underfase.

Dette studiedesignet gjør at hver radioligand kan gjennomgås og analyseres etter evaluering i hver kohort. Progresjonen gjennom hvert analysenivå vil indikere om en eller begge radioligander vil måle mHTT-aggregatnivåer med tilstrekkelig følsomhet til å bli potensiell sykdomsprogresjon og effektbiomarkør(er) i HDGEC-er.