iMagemHTT: FIH-evaluatie van nieuwe mutante huntingtine PET-radioliganden [¹¹C]CHDI-00485180-R en [¹¹C]CHDI-00485626

De onderzoekers van het onderzoek hebben twee nieuwe PET-radioliganden ontwikkeld die zullen worden geëvalueerd op hun geschiktheid voor gebruik in klinische onderzoeksomgevingen om mHTT in HDGEC's te kwantificeren. De PET-radioliganden hebben geen enkel farmacologisch effect bij de microdoses (totale dosis <100ug) waarmee ze zullen worden toegediend; ze zullen niet in farmacologische doses worden toegediend. Deze studie heeft een modulair ontwerp in twee fasen en elke fase zal een kleine onafhankelijke cohort inschrijven. De uitvoering van elke volgende fase is afhankelijk van resultaten uit de voorgaande fase.

Fase 1 is de eerste evaluatie van de PET-radioliganden. Van een geschikt PET-radioligand wordt verwacht dat het een meetbaar hogere binding produceert in de hersenen van ZvH-deelnemers in vergelijking met de hersenen van jonge HC-deelnemers (aangezien ze geen mHTT tot expressie brengen). Fase 1 is verdeeld in twee subfasen: Fase 1a evalueert de basisveiligheid en kinetische eigenschappen, evenals de hersenopname in drie (3) jonge HC's; Fase 1b test het verschil in binding in zes (6) HDGEC's met stadium II HD in vergelijking met zes (6) jonge HC's (drie (3) jonge HC's zullen worden afgebeeld naast de drie (3) jonge HC's uit 1a. De grondgedachte achter het gebruik van jonge HC's in fase 1 is om HC-deelnemers uit te sluiten die mogelijk niet-gediagnosticeerde amyloïde-β (Aβ)-plaques hebben, een potentiële off-target bindingsplaats voor [¹¹C]CHDI-00485180-R. De grondgedachte achter beeldvorming van HDGEC's met stadium II HD in fase 1 is gebaseerd op de hypothese dat de dichtheid van mHTT-aggregaten toeneemt met de ernst van de ziekte, en het vermogen om een ​​verschil in binding tussen HC's en HDGEC's te detecteren zal naar verwachting hoger zijn in stadium II HD (ernstigere stadia van de ZvH worden niet meegenomen in deze studie). Er zal een optie worden opgenomen om drie (3) pre-manifeste HDGEC's van fase 2c (zie hieronder) in beeld te brengen voor het geval de resultaten aangeven dat hersenatrofie (d.w.z. verlies van aggregaat als gevolg van atrofie) de binding en evaluatie van de PET-radioliganden in HDGEC's met Stage II HD. Voor elk van de twee PET-radioliganden zal een Go/No-Go-evaluatie plaatsvinden (voor overzicht zie Figuur 1); als er geen bevredigende resultaten worden verkregen voor een bepaald radioligand, dan zal dat radioligand niet doorgaan voor evaluatie in verdere fasen. Veelbelovende resultaten voor beide radioliganden zullen ertoe leiden dat die specifieke radioligand doorgaat naar fase 2-evaluatie.

Fase 2 zal de gevoeligheid van de PET-radioligand(en) evalueren om onderscheid te maken tussen verschillende stadia en ernst van de ZvH. Bovendien zal een TRT in fase 2 de variabiliteit van herhaalde beeldvorming voor de PET-radioligand evalueren. Fase 2 heeft een sequentieel ontwerp in subfasen die de gevoeligheid van de radioligand zullen beoordelen bij afnemende ernst van de ZvH: 2a in zes (6) ZvHGEC's met Fase II HD en zes (6) leeftijdsafhankelijke controles; 2b in zes (6) HDGEC's met Fase I HD en zes (6) leeftijdsafhankelijke controles; 2c in zes (6) premanifeste HDGEC's en zes (6) leeftijdsafhankelijke controles. De grondgedachte voor het afbeelden van groepen met afnemende ernst van de ZvH is gebaseerd op de hypothese dat de dichtheid van mHTT-aggregaten toeneemt met de ernst van de ziekte, en het vermogen om een ​​verschil in binding tussen HC's en HDGEC's te detecteren, zal naar verwachting het laagst zijn in het premanifeste stadium. Dit ontwerp zal een stapsgewijze beoordeling van de gevoeligheid van de PET-radioliganden mogelijk maken. Na elke deelfase vindt een Go/No-Go-evaluatie plaats; als er geen bevredigende resultaten worden verkregen voor een bepaald radioligand, dan zal dat radioligand niet worden geëvalueerd in verdere subfasen. Veelbelovende resultaten voor beide radioliganden zullen ertoe leiden dat die specifieke radioligand doorgaat naar de volgende subfase.

Dankzij dit onderzoeksontwerp kan elk radioligand worden beoordeeld en geanalyseerd na evaluatie in elk cohort. De progressie door elk analyseniveau zal aangeven of een of beide radioliganden mHTT-geaggregeerde niveaus zullen meten met voldoende gevoeligheid om potentiële ziekteprogressie en werkzaamheidsbiomarker(s) in HDGEC's te worden.