iMagemHTT: FIH Evaluation of Novel Mutant Huntingtin PET Radioliganden [¹¹C]CHDI-00485180-R und [¹¹C]CHDI-00485626
Erstmalige adaptive Studie am Menschen zur Untersuchung der Bindungs- und kinetischen Eigenschaften zweier neuartiger PET-Liganden und ihrer Eignung zur Quantifizierung von aggregiertem mutiertem Huntingtin im Gehirn von Trägern der Huntington-Genexpansion
Dies ist eine FIH (First-in-Human) adaptive PET (Positron Emission Tomography) Bildgebungsstudie zur Untersuchung der Bindungs- und kinetischen Eigenschaften von zwei potenziellen mutierten Huntingtin (mHTT) Radioliganden; [¹¹C]CHDI-00485180-R und [¹¹C]CHDI-00485626.
Die Bindungseigenschaften dieser Radioliganden werden zuerst bei jungen (< 35 Jahre alten) gesunden Kontrollteilnehmern (HC) (Phase 1a) und anschließend bei jungen HCs und Huntington-Genexpansionsträgern (HDGECs) mit HD im Stadium II (Phase 1b). In den nachfolgenden Phasen werden die Bindungseigenschaften der Radioliganden in HDGECs mit HDGECs im Stadium II (Phase 2a), HD im Stadium I (Phase 2b) und prämanifesten HDGECs (Phase 2c) und ihren altersangepassten gesunden Kontrollen weiter untersucht. Alle Phasen sind Querschnittsphasen und beinhalten Vergleiche zwischen HCs und HDGECs. Test-Retest-Evaluierungen (TRT) werden während Phase 2a durchgeführt, mit der Option, weitere Test-Retests in die Phasen 2b und 2c aufzunehmen, nachdem die Daten durch das iMagemHTT Executive Committee überprüft wurden. TRT gilt nur für HDGEC-Teilnehmer.
Es sind vier Zwischenanalysen geplant, bei denen jeder Radioligand fallen gelassen werden kann, wenn sich herausstellt, dass seine Eigenschaften suboptimal sind. Bei Erfolg wird die Studie [¹¹C]CHDI-00485180-R und/oder [¹¹C]CHDI-00485626 als geeignet für die weitere Entwicklung als Arzneimittelentwicklungsinstrumente zur Messung des mHTT-Spiegels in HDGECs etablieren. Diese Entwicklung soll den Wert der PET-Bildgebung mit diesen Radioliganden als Biomarker für den Krankheitsverlauf, prädiktiven Biomarker, pharmakodynamischen Biomarker und schließlich als Biomarker für die Wirksamkeit demonstrieren.
Alle HDGEC-Teilnehmer werden aufgefordert, eine optionale Liquorprobe abzugeben, die nach Abschluss der bildgebenden Untersuchungen entnommen wird. Diese Proben werden verarbeitet, um CSF-mHTT-Spiegel und andere potenzielle Biomarker zu bewerten und mögliche Beziehungen zwischen löslichen CSF-mHTT-Spiegeln und mHTT-Bindung zu untersuchen, die durch [¹¹C]CHDI-00485180-R- und/oder [¹¹C]CHDI-00485626-PET-Bildgebung identifiziert wurden. Potenzielle CSF-Biomarker, die bei der Huntington-Krankheit koexprimiert oder akkumuliert werden könnten, können ebenfalls untersucht werden.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Prüfärzte der Studie haben zwei neuartige PET-Radioliganden entwickelt, die auf ihre Eignung für den Einsatz in klinischen Forschungsumgebungen zur Quantifizierung von mHTT in HDGECs untersucht werden. Die PET-Radioliganden haben in den Mikrodosen (Gesamtdosis < 100 ug), in denen sie verabreicht werden, keine pharmakologische Wirkung; sie werden nicht in pharmakologischen Dosen verabreicht. Diese Studie hat ein modulares Design in zwei Phasen, und jede Phase wird eine kleine unabhängige Kohorte einschreiben. Die Ausführung jeder nachfolgenden Phase hängt von den Ergebnissen der vorherigen Phase ab.
Phase 1 ist die anfängliche Bewertung der PET-Radioliganden. Es wird erwartet, dass ein geeigneter PET-Radioligand eine quantitativ höhere Bindung in den Gehirnen von Huntington-Teilnehmern im Vergleich zu den Gehirnen junger HC-Teilnehmer erzeugt (da sie kein mHTT exprimieren). Phase 1 ist in zwei Unterphasen unterteilt: Phase 1a wird die grundlegenden Sicherheits- und kinetischen Eigenschaften sowie die Gehirnaufnahme bei drei (3) jungen HCs bewerten; In Phase 1b wird der Bindungsunterschied in sechs (6) HDGECs mit Stadium II HD im Vergleich zu sechs (6) jungen HCs getestet (drei (3) junge HCs werden zusätzlich zu den drei (3) jungen HCs aus 1a abgebildet. Der Grund für die Verwendung junger HCs in Phase 1 ist das Screening von HC-Teilnehmern, die möglicherweise nicht diagnostizierte Amyloid-β (Aβ)-Plaques haben, eine potenzielle Off-Target-Bindungsstelle für [¹¹C]CHDI-00485180-R. Der Grundgedanke hinter der Bildgebung von HDGECs mit HD im Stadium II in Phase 1 basiert auf der Hypothese, dass die Dichte der mHTT-Aggregate mit der Schwere der Erkrankung zunimmt und die Fähigkeit, einen Unterschied in der Bindung zwischen HCs und HDGECs zu erkennen, im Stadium II der HD höher sein dürfte (Schwerere Stadien der Huntington-Krankheit werden nicht in diese Studie aufgenommen). Eine Option zur Abbildung von drei (3) prämanifesten HDGECs aus Phase 2c (siehe unten) wird aufgenommen, falls die Ergebnisse darauf hindeuten, dass eine Hirnatrophie (d. h. Aggregatverlust aufgrund von Atrophie) die Bindung und Bewertung der PET-Radioliganden in beeinträchtigt HDGECs mit Stufe II HD. Für jeden der beiden PET-Radioliganden findet eine Go/No-Go-Bewertung statt (Übersicht siehe Abbildung 1); Wenn für einen bestimmten Radioliganden keine zufriedenstellenden Ergebnisse erzielt werden, wird dieser Radioligand in weiteren Phasen nicht zur Bewertung weitergeleitet. Vielversprechende Ergebnisse für einen der beiden Radioliganden werden dazu führen, dass dieser bestimmte Radioligand mit der Phase-2-Evaluierung fortfährt.
In Phase 2 wird die Empfindlichkeit des PET-Radioliganden bzw. der PET-Radioliganden zur Unterscheidung zwischen verschiedenen Stadien und Schweregraden der Huntington-Krankheit bewertet. Darüber hinaus wird ein TRT in Phase 2 die Variabilität der wiederholten Bildgebung für den PET-Radioliganden bewerten. Phase 2 hat ein sequenzielles Design in Unterphasen, die die Sensitivität des Radioliganden bei absteigendem Schweregrad der Huntington-Krankheit bewerten: 2a in sechs (6) HDGECs mit HD im Stadium II und sechs (6) altersangepassten Kontrollen; 2b in sechs (6) HDGECs mit Stufe I HD und sechs (6) altersangepassten Kontrollen; 2c in sechs (6) prämanifesten HDGECs und sechs (6) altersangepassten Kontrollen. Die Begründung für die Bildgebung von Gruppen mit absteigendem Schweregrad der Huntington-Krankheit basiert auf der Hypothese, dass die Dichte der mHTT-Aggregate mit dem Schweregrad der Erkrankung zunimmt und die Fähigkeit, einen Unterschied in der Bindung zwischen HCs und HDGECs zu erkennen, voraussichtlich im prämanifesten Stadium am niedrigsten ist. Dieses Design ermöglicht eine schrittweise Bewertung der Empfindlichkeit der PET-Radioliganden. Nach jeder Teilphase findet eine Go/No-Go-Bewertung statt; Wenn für einen bestimmten Radioliganden keine zufriedenstellenden Ergebnisse erzielt werden, wird dieser Radioligand in weiteren Unterphasen nicht bewertet. Vielversprechende Ergebnisse für einen der beiden Radioliganden werden dazu führen, dass dieser bestimmte Radioligand mit der nächsten Unterphase fortfährt.
Dieses Studiendesign ermöglicht die Überprüfung und Analyse jedes Radioliganden nach der Bewertung in jeder Kohorte. Der Fortschritt durch jede Analyseebene zeigt an, ob einer oder beide Radioliganden mHTT-Aggregatspiegel mit ausreichender Sensitivität messen, um potenzielle Biomarker für Krankheitsprogression und Wirksamkeit in HDGECs zu werden.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Frühphase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Leuven, Belgien, 3000
- Universitaire Ziekenhuizen Leuven/ UZ Leuven/ UZL
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Prämanifestierte HDGECs, HDGECs mit Stufe I HD, HDGECs mit Stufe II HD- und HC-Teilnehmern:
- Weibliche und männliche Erwachsene im Alter von 20 bis 65 Jahren, einschließlich.
- Body-Mass-Index (BMI) zwischen 19 und 35 einschließlich.
- Fähigkeit, eine vollständige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen und das Einwilligungsformular (ICF) gelesen und unterschrieben zu haben.
- Sind in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten, einschließlich Fasten und Blutentnahme
- Kann und ist bereit, zum bildgebenden PET-Zentrum in Leuven, Belgien, zu reisen.
- Bereit, die Anwendung angemessener Verhütungsmaßnahmen einzuhalten.
HDGECs vor der Manifestation:
- Keine klinisch-diagnostischen motorischen Merkmale der Huntington-Krankheit aufweisen, definiert als Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) Diagnostic Confidence Score < 4; und
- CAG-Expansion ≥ 40 haben; und
- Haben Sie einen CAP-Score > 70 (wie mit der CAP-Formel berechnet: AGE * (CAG - 30) / 6,49).
HDGECs mit Stage I HD:
- klinisch-diagnostische motorische Merkmale der Huntington-Krankheit haben, definiert als UHDRS Diagnostic Confidence Score = 4; und
- CAG-Expansion ≥ 40 haben; und
- Sie haben Stufe I HD, definiert als UHDRS Total Functional Capacity (TFC)-Werte zwischen 11 und 13 einschließlich.
HDGECs mit Stufe II HD:
- klinisch-diagnostische motorische Merkmale der Huntington-Krankheit haben, definiert als UHDRS Diagnostic Confidence Score = 4; und
- CAG-Expansion ≥ 40 haben; und Stufe II HD haben, definiert als UHDRS Total Functional Capacity (TFC)-Werte zwischen 7 und 10 einschließlich.
HC-Teilnehmer:
- keine bekannte Familiengeschichte von Huntington haben; oder
- Familienanamnese der Huntington-Krankheit haben, aber auf die Erweiterung des Huntingtin-Gen-Glutamin-Codons (CAG) getestet wurden und kein genetisches Risiko für Huntington haben (CAG < 36).
- Abgeglichen nach Alter +/- 5 Jahre.
- (nur Phase 1) unter 35 Jahren.
Ausschlusskriterien:
Prämanifestierte HDGECs, HDGECs mit Stadium I HD, HDGECs mit Stadium II HD und HC-Teilnehmer:
- Derzeitige Teilnahme an oder weniger als 30 Tage nach Abschluss der Teilnahme an anderen therapeutischen oder bildgebenden Studien.
- Frühere Teilnahme an einer PET-Bildgebungsstudie, die zusammen mit der aktuellen Studie die jährlichen gesetzlichen Grenzwerte für die Strahlenbelastung überschreiten wird.
- Jede Krankheit, jeder Zustand oder jede begleitende Medikation, die die Funktion der Körpersysteme erheblich beeinträchtigt und die nach Meinung des Prüfarztes die Durchführung der Studie oder ihre Interpretation beeinträchtigen könnte.
- Schwangere und stillende Frauen.
- Begleitmedikation (ConMed) Verwendung von Thrombozytenaggregationshemmern oder gerinnungshemmende Therapie (einschließlich Acetylsalicylsäure). (Siehe vollständige ConMed-Liste im Anhang.)
- Nadelphobie.
HDGEC-Teilnehmer:
• Bei Verwendung von Antidepressiva, psychoaktiven, psychotropen oder anderen Medikamenten oder Nutrazeutika zur Behandlung der Huntington-Krankheit, Verwendung einer unangemessenen (z. B. nicht therapeutisch hohen) oder instabilen Dosis innerhalb von 30 Tagen vor der Teilnahme.
HC-Teilnehmer:.
• Familienanamnese der Huntington-Krankheit (es sei denn, der Gentest bestätigt negative Ergebnisse).
Für Teilnehmer an optionaler Liquorprobenentnahme:
- Häufige Kopfschmerzen, signifikante Deformität der unteren Wirbelsäule oder größere Operationen; oder
- Blutgerinnungsstörung.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Sonstiges
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Phase 1 (a & b)
Radioligand [¹¹C]CHDI-00485180-R und/oder Radioligand [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 Stufe II HDGECs und 6 junge (< 35) HCs/ Bildgebung – MRT und PET/ Beide Radioliganden verabreicht – jeweils 1x/ Optionale Liquorentnahme für HDGECs |
Intravenöse Injektion von Radioliganden in den Arm mit PET-Bildgebung des Gehirns.
Intravenöse Injektion von Radioliganden in den Arm mit PET-Bildgebung des Gehirns.
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Experimental: Phase 2a
Pro Radioligand – Radioligand [¹¹C]CHDI-00485180-R oder Radioligand [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 Stufe II HDGECs und 6 altersangepasste HCs/ Bildgebung – MRT und PET/ 1 Radioligand verabreicht 2x (Testwiederholungstest) – HDGECs/ Optionale Liquorentnahme für HDGECs 1 Radioligand verabreicht 1x-HCs/ |
Intravenöse Injektion von Radioliganden in den Arm mit PET-Bildgebung des Gehirns.
Intravenöse Injektion von Radioliganden in den Arm mit PET-Bildgebung des Gehirns.
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Experimental: Phase 2b
Pro Radioligand – Radioligand [¹¹C]CHDI-00485180-R oder Radioligand [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 Stufe-I-HDGECs und 6 altersangepasste HCs/ Bildgebung – MRT und PET/ 1 Radioligand 1 oder 2x verabreicht (Testwiederholung optional) – HDGECs/ Optionale Liquorentnahme für HDGECs 1 Radioligand verabreicht 1x -HCs/ |
Intravenöse Injektion von Radioliganden in den Arm mit PET-Bildgebung des Gehirns.
Intravenöse Injektion von Radioliganden in den Arm mit PET-Bildgebung des Gehirns.
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Experimental: Phase 2c
Pro Radioligand – Radioligand [¹¹C]CHDI-00485180-R oder Radioligand [¹¹C]CHDI-00485626/ 6 prämanifeste HDGECs und 6 altersangepasste HCs/ Bildgebung – MRT und PET/ 1 Radioligand verabreicht 1 oder 2x (Testwiederholung optional) – HDGECs/ Optionale Liquorentnahme für HDGECs 1 Radioligand verabreicht 1x-HCs/ |
Intravenöse Injektion von Radioliganden in den Arm mit PET-Bildgebung des Gehirns.
Intravenöse Injektion von Radioliganden in den Arm mit PET-Bildgebung des Gehirns.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Das VT (Gesamtverteilungsvolumen) von 2 diskreten PET-Markern wird mit PET-Bildgebung gemessen.
Zeitfenster: Einzelpunktmessung – 90-minütiger Scan
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VT (Gesamtverteilungsvolumen) wird aus den bei jedem PET-Scan gesammelten Daten abgeleitet.
VT ist die Menge des PET-Markers in einem Gewebevolumen (d. h. eine Konzentration).
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Einzelpunktmessung – 90-minütiger Scan
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Wim Vandenberghe, MD, PhD, Universitaire Ziekenhuizen Leuven/ UZ Leuven/ UZL
- Studienleiter: Mette Skinbjerg, PhD, CHDI Management/ CHDI Foundation
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Psychische Störungen
- Erkrankungen des Gehirns
- Erkrankungen des zentralen Nervensystems
- Erkrankungen des Nervensystems
- Neurokognitive Störungen
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Erkrankungen der Basalganglien
- Bewegungsstörungen
- Neurodegenerative Krankheiten
- Dyskinesien
- Heredodegenerative Erkrankungen, Nervensystem
- Demenz
- Kognitionsstörungen
- Chorea
- Huntington-Krankheit
Andere Studien-ID-Nummern
- C-000418-2
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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