iMagemHTT: valutazione FIH di nuovi radioligandi PET mutanti dell'huntingtina [¹¹C]CHDI-00485180-R e [¹¹C]CHDI-00485626

I ricercatori dello studio hanno sviluppato due nuovi radioligandi PET che saranno valutati per la loro idoneità all'uso in contesti di ricerca clinica per quantificare l'mHTT negli HDGEC. I radioligandi PET non hanno alcun effetto farmacologico alle microdosi (dose totale <100ug) alle quali verranno somministrati; non saranno somministrati a dosi farmacologiche. Questo studio ha un design modulare in due fasi e ogni fase arruolerà una piccola coorte indipendente. L'esecuzione di ogni fase successiva dipende dai risultati della fase precedente.

La fase 1 è la valutazione iniziale dei radioligandi PET. Si prevede che un radioligando PET adatto produca un legame quantificabilmente più elevato nei cervelli dei partecipanti HD rispetto ai cervelli dei giovani partecipanti HC (poiché non esprimono mHTT). La fase 1 è divisa in due sottofasi: la fase 1a valuterà la sicurezza di base e le proprietà cinetiche, nonché l'assorbimento cerebrale in tre (3) giovani HC; La fase 1b testerà la differenza nel legame in sei (6) HDGEC con HD di stadio II rispetto a sei (6) giovani HC (tre (3) giovani HC saranno sottoposti a imaging in aggiunta ai tre (3) giovani HC di 1a. La logica alla base dell'utilizzo di giovani HC nella Fase 1 è escludere i partecipanti HC che potrebbero avere placche di amiloide-β (Aβ) non diagnosticate, un potenziale sito di legame fuori bersaglio per [¹¹C]CHDI-00485180-R. La logica alla base dell'imaging di HDGEC con HD di stadio II nella fase 1 si basa sull'ipotesi che la densità degli aggregati mHTT aumenti con la gravità della malattia e si prevede che la capacità di rilevare una differenza nel legame tra HC e HDGEC sia maggiore in HD di stadio II (stadi più gravi di MH non saranno inclusi in questo studio). Un'opzione per visualizzare tre (3) HDGEC pre-manifesti della Fase 2c (vedi sotto) sarà inclusa nel caso in cui i risultati indichino che l'atrofia cerebrale (cioè la perdita di aggregato dovuta all'atrofia) influisce sul legame e sulla valutazione dei radioligandi PET in HDGEC con Stage II HD. Per ciascuno dei due radioligandi PET avrà luogo una valutazione Go/No-Go (per una panoramica vedere la Figura 1); se non si ottengono risultati soddisfacenti per un particolare radioligando, allora quel radioligando non passerà alla valutazione in fasi successive. Risultati promettenti per entrambi i radioligand porteranno a quel particolare radioligand che continua alla valutazione di Fase 2.

La fase 2 valuterà la sensibilità del(i) radioligando(i) PET per discriminare tra diversi stadi e severità della MH. Inoltre, un TRT nella fase 2 valuterà la variabilità dell'imaging ripetuto per il radioligando PET. La fase 2 ha un disegno sequenziale in sottofasi che valuterà la sensibilità del radioligando nella gravità decrescente dell'HD: 2a in sei (6) HDGEC con HD di stadio II e sei (6) controlli di pari età; 2b in sei (6) HDGEC con HD di stadio I e sei (6) controlli di pari età; 2c in sei (6) HDGEC premanifesti e sei (6) controlli di pari età. La logica per l'imaging di gruppi di gravità HD discendente si basa sull'ipotesi che la densità degli aggregati mHTT aumenti con la gravità della malattia e che la capacità di rilevare una differenza nel legame tra HC e HDGEC dovrebbe essere più bassa nella fase premanifesta. Questo disegno consentirà una valutazione graduale della sensibilità dei radioligandi PET. Dopo ogni sottofase avrà luogo una valutazione Go/No-Go; se non si ottengono risultati soddisfacenti per un particolare radioligando, quel radioligando non sarà valutato in ulteriori sottofasi. Risultati promettenti per entrambi i radioleganti porteranno a quel particolare radioligando che continua alla sottofase successiva.

Questo disegno dello studio consente di rivedere e analizzare ciascun radioligando dopo la valutazione in ciascuna coorte. La progressione attraverso ciascun livello di analisi indicherà se uno o entrambi i radioligandi misureranno i livelli aggregati di mHTT con una sensibilità sufficiente per diventare potenziali biomarcatori di progressione della malattia e di efficacia negli HDGEC.