Xpert MTB/RIF Ultra를 사용한 체계적 조기 결핵 진단이 결핵 발병률이 높은 국가(TB-Speed ​​Pneumonia)에서 중증 폐렴 어린이에게 미치는 영향

폐렴은 전 세계적으로 5세 미만 어린이의 주요 사망 원인입니다.

결핵 부담이 높은 환경에서 폐렴이 있는 소아에서 결핵이 흔하며 초기 폐렴 진단으로 병원에 입원한 환자의 최대 23%가 나중에 결핵으로 진단된다는 증거가 증가하고 있습니다]. 이는 2016년에 각각 모든 소아 결핵 사례의 30% 및 35%를 차지하는 아프리카 및 아시아 WHO 지역에서 특히 그렇습니다.

이 지역에서 결핵과 관련된 소아 폐렴의 치사율은 4%에서 21%로 높으며 [8], 젊은 연령, 영양실조 및 HIV 감염으로 사망 위험이 증가합니다.

폐렴이 있는 어린 소아에 대한 현재의 치료 표준(SOC)은 소아가 장기간 증상의 병력이 있거나 항생제 치료에 반응하지 않는 경우에만 결핵 진단을 고려합니다. 따라서 결핵은 종종 과소 진단되거나 폐렴을 나타내는 어린이에게서 늦게 진단됩니다. 결핵은 성인의 만성질환이지만 최근 자료에 따르면 결핵과 관련된 중증 폐렴 소아의 경우 입원 전 호흡기 증상의 지속 기간이 급격할 수 있다[8]. 따라서 결핵 사례를 조기에 식별하고 진단 지연을 단축하여 중증 급성 폐렴의 임상 증상이 있는 소아에서 적절한 결핵 치료를 시작하면 사망률을 줄일 수 있습니다.

소아 결핵에 대한 개선된 분자 진단 도구:

Xpert MTB/RIF(Cepheid, USA)는 결핵균(MTB)과 리팜피신에 대한 내성과 관련된 유전자를 동시에 검출하는 자동 핵산 증폭 검사(NAAT)입니다. 이 분석은 마이코박테리아 배양에 가까운 성능으로 결핵 진단을 위한 분자 테스트를 지역 사회에 더 가깝게 만드는 데 있어 중요한 돌파구였습니다. 따라서 WHO는 Xpert MTB/RIF를 약물 내성 및/또는 HIV 관련 결핵이 있을 수 있는 집단에서 결핵 진단에 사용할 첫 번째 테스트로 권장했습니다.

2013년에 WHO는 66%(CI 95% 51-81)의 통합 민감도를 보여주는 체계적 검토 및 메타 분석을 기반으로 Xpert MTB/RIF를 어린이 결핵 진단을 위한 초기 테스트로 포함하도록 정책을 업데이트했습니다. 배양과 비교할 때 위세척에서 수행된 Xpert MTB/RIF의 98%(CI 95% 96-99)의 특이성. 소아 결핵에 대한 2014년 지침에 자세히 설명된 WHO 권장 사항에 따르면 Xpert MTB/RIF는 모든 어린이의 도말 현미경 검사 대신 사용할 수 있으며 HIV 감염 또는 추정 다약제 내성 결핵이 있는 어린이에게 사용해야 합니다.

폐렴이 있는 소아에서 Xpert MTB/RIF의 성능에 대한 데이터는 제한적이지만, 방글라데시에서는 이 그룹의 배양과 비교한 위 흡인 또는 객담 샘플에 대한 민감도가 다른 연구에서 보고된 것과 동일했습니다.

차세대 Xpert MTB/RIF 분석인 Xpert MTB/RIF Ultra(Ultra)는 16 콜로니 형성 단위(CFU)/mL(130 CFU/mL를 검출하는 현재 버전과 비교)의 검출 한계를 가지고 있습니다. 약 8배 향상. 이 낮은 역치는 배양의 검출 수준과 유사하며 소아에서 볼 수 있는 소실균성 결핵 질환의 신속한 진단을 용이하게 합니다. 어린이의 냉동 호흡기 샘플에 대한 후향적 분석은 Ultra의 민감도가 71%인 반면 Xpert MTB/RIF의 민감도는 47%인 것으로 나타났습니다. 그러나 최근 발표된 연구에서는 성인, 특히 이전에 TB 병력이 있는 성인에서 U ltra의 낮은 특이성이 밝혀져 잠재적으로 TB의 잘못된 진단 및 과잉 치료를 초래했습니다. 더 많은 전향적 연구가 필요하지만 이전에 결핵을 앓은 적이 있는 어린이는 소수에 불과하므로 어린이의 경우 위양성 결과의 위험이 덜 중요할 수 있습니다. 따라서 Ultra의 예상 임상 영향은 설정에 따라 달라질 수 있으며, 최근 모델링 연습에서 높은 결핵 유병률, 높은 HIV 유병률 및 치료되지 않은 결핵에 대한 높은 사례 사망률을 가진 환자 집단에서 더 큰 사망률 혜택을 발견했습니다.

Xpert MTB/RIF 사용에 대한 현재 WHO 권장 사항은 결핵 징후와 증상이 있는 모든 성인과 어린이를 위한 초기 진단 테스트로 Ultra 사용에도 적용됩니다. Ultra 사용에 대한 현재 지침의 업데이트는 2018년에 예정되어 있습니다.

어린이에게 적합한 대체 표본 수집 방법:

어린 아이들은 종종 가래를 뱉지 못하며 소아 결핵의 세균학적 확인 가능성을 최대화하기 위해 어떤 검체 또는 검체 조합을 사용해야 하는지에 대한 명확한 증거와 지침이 없습니다. 프로그래밍 수준에서 위 흡인 및 유도 가래의 구현은 어려울 수 있습니다].

우리 연구 그룹과 아프리카 및 아시아의 다른 그룹은 비인두 흡인(NPA) 및 대변 샘플과 같은 대체 표본 수집 방법이 자원이 제한된 환경에서 구현하기 쉽고 젊고 아픈 어린이에게 더 잘 견딘다는 것을 보여주었습니다. 이러한 방법은 어린이가 금식할 필요가 없으며(위 흡인의 경우) 중증 호흡 장애가 있는 어린이에게 유도 객담보다 더 적합합니다. 추정 결핵이 있는 어린이의 경우 Xpert MTB/RIF는 유도된 객담으로 얻은 것과 유사한 NPA에 대한 민감도를 가집니다[28], [35]. 최근 연구에서는 2개의 유도 가래 또는 2개의 위 흡인과 비교하여 1개의 대변과 1개의 NPA 조합에서 Xpert MTB/RIF의 유사한 민감도를 보여주었습니다. Xpert MTB/RIF의 대변 테스트는 민감도 측면에서 호흡기 샘플에 가까운 결과를 보여주지만 추가 현장 사용을 위해서는 단순화된 샘플 처리 방법론이 필요합니다. PAANTHER 연구에 사용된 Sheather의 자당 용액을 기반으로 한 부유 방법은 유망한 결과를 보여주었지만 원심 분리 및 기타 노동 집약적인 프로세스에 의존합니다. 대변 ​​처리는 TB-Speed ​​프로젝트의 출력 4에서 더욱 최적화되어 더 낮은 의료 수준에서 구현할 수 있습니다.

소아 결핵 진단에 대한 대부분의 연구는 초기 개념 증명 또는 진단 정확도를 평가하고 기존 미생물 테스트를 사용하여 여러 샘플을 수집 및 테스트하는 연구입니다. 환자 건강 결과를 관심의 주요 끝점으로 하는 구현 연구는 정책을 알리기 위한 연구가 필요함에도 불구하고 거의 구현되지 않습니다. 어린이에게 Xpert MTB/RIF를 사용하라는 WHO 권장 사항은 진단 정확도를 기반으로 하지만 결핵 결과에 미치는 영향에 대한 증거는 평가되지 않았습니다. 성인에서와 마찬가지로 어린이에 대한 사용은 이러한 집단에서 경험적 치료의 일반적인 사용으로 인해 결핵이 의심되는 어린이의 결과에 제한적인 영향을 미칠 수 있습니다[48]-[51]. 그러나 이는 경험적 항생제 치료가 효과가 없는 것으로 나타난 후에만 TB가 일반적으로 의심되는 급성 증상을 나타내는 중증 폐렴 소아에서는 다를 수 있습니다.

중증 폐렴이 있는 어린이의 결핵 조기 발견을 위한 TB-Speed ​​접근법:

참여 국가의 NTP(National Tuberculosis Programs)에서 옹호하는 전략에 따라 TB-Speed ​​프로젝트는 결핵 관련 사망률 감소에 기여할 뿐만 아니라 조기 발견 및 치료를 위한 혁신적인 접근 방식을 시작하는 것을 목표로 합니다. 중증 폐렴을 앓고 있는 어린 아이들의 TB를 통해 이 매우 취약한 그룹이 양질의 의료 서비스를 받을 수 있도록 합니다.

우리의 가설은 고결핵 부담 국가에서 결핵에 대한 중증 폐렴이 있는 어린 아이들을 검사하고 발표 당일 항결핵 치료에 양성 반응을 보인 어린이를 시작하면 결핵으로 인한 사망률 감소를 통해 모든 원인으로 인한 사망률을 줄일 수 있다는 것입니다. 이러한 맥락에서 조사관은 중증 폐렴이 있는 어린이를 위한 WHO SOC에 NPA 및 대변 샘플에서 수행된 Ultra를 사용하여 체계적으로 결핵을 조기에 발견한 후 즉시 항염증제를 투여하는 것이 사망률에 미치는 영향을 평가하기 위한 연구를 제안하고 있습니다. 모든 샘플에서 양성 반응을 보이는 아동의 결핵 치료. 성공한다면 이 개입은 중증 폐렴 아동이 의뢰되는 지역 병원 수준에서 체계적으로 시행될 수 있다. 또한, 연구자들은 개입이 임상의들 사이에서 결핵에 대한 인식을 높이고 대조군과 비교하여 개시된 보다 경험적인 결핵 치료로 이어질 수 있다는 가설을 세웠습니다. 이것은 이 연구를 위해 선택된 계단식 웨지 디자인을 더욱 정당화합니다.

건강 경제학적 관점에서 조사관은 생존 및 장애 조정 수명(DALY) 측면에서 이점이 중증 폐렴이 있는 어린이의 체계적인 울트라 테스트로 인해 발생하는 추가 비용보다 클 것이라는 가설을 세웠습니다.

중증 폐렴으로 입원한 생후 2~59개월 아동의 사망 및 결핵으로 인한 사망:

2011년에는 5세 미만의 소아에서 약 1억 2천만 건의 폐렴이 발생했으며, 여기에는 1400만 건의 중증 사례가 포함됩니다. 130만 건의 폐렴 에피소드가 사망으로 이어졌습니다. 2014년 WHO는 폐렴과 중증 폐렴에 대한 정의를 수정하여 '가슴 안으로 들어가는 폐렴'을 중증이 아닌 것으로 간주하고 '심각한 징후가 있는 폐렴'을 매우 중증에서 중증으로 하향 조정했습니다. 외래 치료 및 경구용 항생제는 이제 '가슴 안으로 들어가는 폐렴'에 권장되며 이제 중증 폐렴만이 필요한 경우 정맥 주사(IV) 항생제 및 산소 요법을 위해 1차 의료 센터에서 지역 병원으로 의뢰하는 것을 정당화합니다.

참가국 및 다국적 측면의 부가가치:

이 혁신적인 접근 방식의 영향은 결핵 발병률뿐만 아니라 소아 폐렴의 유병률과 병인에 영향을 미칠 수 있는 일부 지리적 및 계절적 변동성에 따라 달라질 수 있습니다. 결과의 일반화를 위한 더 나은 기반을 제공하기 위해 이 프로젝트는 사하라 이남 아프리카(카메룬, 코트디부아르, 모잠비크, 우간다, 잠비아)와 동남아시아 등 역학 및 환경적 배경이 서로 다른 6개국에서 진행될 예정입니다. (캄보디아). 캄보디아, 잠비아, 모잠비크는 WHO 분류에 따라 결핵 부담이 높은 30개국에 속합니다.

Covid-19에 대한 하위 연구는 중증 폐렴으로 입원한 어린 아이들에서 Covid-19의 유병률과 영향을 평가할 것입니다. 하위 연구 결과는 이러한 취약한 아동 그룹에 대한 잠재적인 특정 선별 및 관리 조치에 대해 정책 입안자와 임상의에게 지침이 될 것으로 예상됩니다. 또한 Covid-19 발발의 맥락에서 사망률에 대한 TB-Speed ​​Pneumonia 결과를 분석하고 주요 연구 분석에서 SARS-CoV-2 감염 상태를 고려하는 데 핵심입니다. 하위 연구는 캄보디아를 제외한 모든 참여 국가에서 시행됩니다.

TB-Speed ​​Pneumonia 주요 연구에 등록할 때 환자는 Covid 보조 연구에도 참여할 수 있습니다. 아이들은 등록 당일 SARS-Cov-2 검사를 받게 됩니다. 하위 연구 등록 기간은 총 6개월입니다. 특정 참가자에 대한 후속 조치 기간은 주요 폐렴 연구에서와 같이 12주입니다.