Impact de la détection précoce systématique de la tuberculose à l'aide de Xpert MTB/RIF Ultra chez les enfants atteints de pneumonie sévère dans les pays à forte prévalence de tuberculose (TB-Speed ​​Pneumonia)

La pneumonie est la principale cause de décès chez les enfants de moins de 5 ans dans le monde.

Il y a de plus en plus de preuves que, dans les milieux à forte charge de tuberculose, la tuberculose est fréquente chez les enfants atteints de pneumonie, jusqu'à 23 % des personnes admises à l'hôpital avec un diagnostic initial de pneumonie étant ultérieurement diagnostiquées comme TB]. Cela est particulièrement vrai dans les régions africaine et asiatique de l'OMS, qui représentaient respectivement 30 % et 35 % de tous les cas de tuberculose pédiatrique en 2016.

Dans ces régions, le taux de létalité de la pneumonie infantile associée à la tuberculose est élevé, allant de 4 % à 21 % [8], le jeune âge, la malnutrition et l'infection par le VIH augmentant le risque de décès.

La norme actuelle de soins (SOC) pour les jeunes enfants atteints de pneumonie considère un diagnostic de tuberculose uniquement si l'enfant a des antécédents de symptômes prolongés ou ne répond pas aux traitements antibiotiques. Par conséquent, la tuberculose est souvent sous-diagnostiquée ou diagnostiquée tardivement chez les enfants présentant une pneumonie. Bien que la tuberculose soit une maladie chronique chez l'adulte, des données récentes montrent que la durée des symptômes respiratoires avant l'admission peut être aiguë chez les enfants atteints de pneumonie sévère associée à la tuberculose [8]. Par conséquent, l'identification précoce des cas de tuberculose et la réduction du délai de diagnostic pour initier un traitement antituberculeux approprié chez les enfants présentant un tableau clinique de pneumonie aiguë sévère sont susceptibles de réduire la mortalité.

Un outil de diagnostic moléculaire amélioré pour la tuberculose pédiatrique :

Xpert MTB/RIF (Cepheid, États-Unis) est un test automatisé d'amplification des acides nucléiques (NAAT) qui détecte simultanément Mycobacterium tuberculosis (MTB) et les gènes associés à la résistance à la rifampicine. Le test a été une percée majeure en rapprochant la communauté des tests moléculaires pour le diagnostic de la tuberculose, avec des performances proches de la culture mycobactérienne. L'OMS a donc recommandé Xpert MTB/RIF comme premier test à utiliser pour le diagnostic de la tuberculose parmi les populations susceptibles d'avoir une tuberculose pharmacorésistante et/ou associée au VIH.

En 2013, l'OMS a mis à jour sa politique pour inclure Xpert MTB/RIF comme test initial pour le diagnostic de la tuberculose chez les enfants, sur la base d'un examen systématique et d'une méta-analyse montrant une sensibilité combinée de 66 % (IC 95 % 51-81) et une spécificité de 98 % (IC 95 % 96-99) de Xpert MTB/RIF réalisé sur lavages gastriques par rapport à la culture. Les recommandations de l'OMS, détaillées dans les directives de 2014 sur la tuberculose pédiatrique, stipulaient que Xpert MTB/RIF peut être utilisé à la place de l'examen microscopique des frottis chez tous les enfants et doit être utilisé chez les enfants infectés par le VIH ou atteints de tuberculose multirésistante présumée.

Bien que les données sur les performances de Xpert MTB/RIF chez les enfants atteints de pneumonie soient limitées, au Bangladesh, la sensibilité des aspirations gastriques ou des échantillons d'expectoration par rapport à la culture dans ce groupe était équivalente à celle rapportée dans d'autres études.

La nouvelle génération du test Xpert MTB/RIF, Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra), a une limite de détection de 16 unités formant colonies (UFC)/mL (par rapport à la version actuelle qui détecte 130 UFC/mL), ce qui représente une amélioration d'environ 8 fois. Ce seuil inférieur est similaire au niveau de détection de la culture et faciliterait le diagnostic rapide de la tuberculose paucibacillaire comme on l'observe chez les enfants. Des analyses rétrospectives sur des échantillons respiratoires congelés chez des enfants ont montré une sensibilité de 71 % pour Ultra contre 47 % pour Xpert MTB/RIF. Une étude récemment publiée révèle cependant une plus faible spécificité d'U ltra chez les adultes, en particulier chez ceux ayant des antécédents de tuberculose, entraînant potentiellement de faux diagnostics et un surtraitement de la tuberculose. Bien que d'autres études prospectives soient nécessaires, le risque de résultats faussement positifs pourrait être moins important chez les enfants car seule une petite proportion d'enfants ont déjà eu la tuberculose. L'impact clinique estimé d'Ultra est donc susceptible de varier en fonction des contextes, un récent exercice de modélisation ayant révélé un bénéfice de mortalité plus important dans les populations de patients à forte prévalence de tuberculose, à forte prévalence de VIH et à taux de létalité élevé pour la tuberculose non traitée.

Les recommandations actuelles de l'OMS pour l'utilisation de Xpert MTB/RIF s'appliquent également à l'utilisation d'Ultra comme test de diagnostic initial pour tous les adultes et enfants présentant des signes et des symptômes de tuberculose. Une mise à jour des directives actuelles pour l'utilisation d'Ultra est prévue pour 2018.

Méthodes alternatives de collecte de spécimens adaptées aux enfants :

Les jeunes enfants sont souvent incapables d'expectorer et il n'y a pas de preuves ni d'orientations claires sur l'échantillon ou la combinaison d'échantillons à utiliser afin de maximiser la probabilité de confirmation bactériologique de la tuberculose chez les enfants. Au niveau programmatique, la mise en œuvre des aspirations gastriques et des expectorations induites peut être difficile].

Notre groupe de recherche et d'autres groupes en Afrique et en Asie ont montré que les méthodes alternatives de collecte d'échantillons telles que les aspirations nasopharyngées (NPA) et les échantillons de selles sont plus faciles à mettre en œuvre dans les milieux à ressources limitées et sont mieux tolérées chez les jeunes enfants et les enfants malades. Ces méthodes ne nécessitent pas que l'enfant soit à jeun (comme pour les aspirations gastriques) et sont plus adaptées que l'expectoration induite chez les enfants présentant un déficit respiratoire sévère. Chez les enfants avec présomption de TB, Xpert MTB/RIF a une sensibilité sur les NPA proche de celle obtenue avec l'expectoration induite [28], [35]. Des études récentes ont montré une sensibilité similaire de Xpert MTB/RIF sur la combinaison d'une selle et d'une NPA par rapport à deux expectorations induites ou deux aspirations gastriques. Les tests de selles par Xpert MTB/RIF montrent des résultats proches des échantillons respiratoires en termes de sensibilité mais nécessitent une méthodologie simplifiée de traitement des échantillons pour une utilisation ultérieure sur le terrain. La méthode de flottation, basée sur la solution de saccharose de Sheather utilisée dans l'étude PAANTHER, a donné des résultats prometteurs mais repose sur la centrifugation et d'autres processus à forte intensité de main-d'œuvre. Le traitement des selles sera davantage optimisé dans le résultat 4 du projet TB-Speed ​​pour permettre une mise en œuvre à un niveau de soins de santé inférieur.

La plupart des études sur le diagnostic de la tuberculose infantile sont des preuves de concept précoces ou des études qui évaluent la précision du diagnostic, en collectant et en testant plusieurs échantillons à l'aide de tests microbiologiques existants. Les études de mise en œuvre, avec les résultats pour la santé des patients comme critère principal d'intérêt, sont rarement mises en œuvre malgré la nécessité de telles études pour éclairer les politiques. La recommandation de l'OMS d'utiliser Xpert MTB/RIF chez les enfants était basée sur la précision du diagnostic, mais les preuves de son impact sur l'issue de la tuberculose n'ont pas été évaluées. Comme chez les adultes, son utilisation chez les enfants peut avoir un impact limité sur les résultats chez les enfants avec une forte suspicion de TB, en raison de l'utilisation courante du traitement empirique dans ces populations [48]-[51]. Cependant, cela est susceptible d'être différent chez les enfants atteints de pneumonie sévère présentant des symptômes aigus, pour lesquels la tuberculose n'est généralement suspectée qu'après qu'un traitement antibiotique empirique s'est avéré inefficace.

L'approche TB-Speed ​​pour la détection précoce de la tuberculose chez les enfants atteints de pneumonie grave :

Conformément aux stratégies prônées par les Programmes Nationaux Tuberculose (PNT) des pays participants, le projet TB-Speed ​​vise non seulement à contribuer à la réduction de la mortalité associée à la tuberculose, mais aussi à initier une approche innovante pour la détection précoce et le traitement de la tuberculose chez les jeunes enfants atteints de pneumonie grave pour permettre l'accès à des soins de santé de haute qualité dans ce groupe très vulnérable.

Notre hypothèse est que dans les pays à forte charge de tuberculose, le dépistage de la tuberculose chez les jeunes enfants atteints de pneumonie grave et la mise sous traitement antituberculeux de ceux dont le test est positif le jour de la présentation pourraient réduire la mortalité toutes causes confondues grâce à la réduction de la mortalité attribuée à la tuberculose. Dans ce contexte, les chercheurs proposent une étude de recherche pour évaluer l'impact sur la mortalité de l'ajout de la détection précoce systématique de la tuberculose à l'aide d'Ultra réalisée sur des NPA et des échantillons de selles au SOC de l'OMS pour les enfants atteints de pneumonie sévère, suivie de l'initiation immédiate d'anti- Traitement de la tuberculose chez les enfants testés positifs sur l'un des échantillons. En cas de succès, cette intervention pourrait être systématiquement mise en œuvre au niveau de l'hôpital de district où les enfants atteints de pneumonie grave sont référés. En outre, les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'intervention sensibilisera les cliniciens à la tuberculose et pourrait conduire à un traitement antituberculeux plus empirique que le contrôle. Cela justifie davantage la conception en gradins choisie pour cette étude.

Du point de vue de l'économie de la santé, les chercheurs émettent l'hypothèse que les avantages en termes de survie et d'années de vie ajustées sur l'incapacité (DALY) l'emporteront sur les coûts supplémentaires encourus par les tests Ultra systématiques chez les enfants atteints de pneumonie grave.

Mortalité chez les enfants âgés de 2 à 59 mois hospitalisés pour une pneumonie sévère et mortalité attribuable à la tuberculose :

On estime à 120 millions le nombre d'épisodes de pneumonie chez les enfants de moins de 5 ans en 2011, dont 14 millions d'épisodes graves. 1,3 million d'épisodes de pneumonie ont entraîné la mort. En 2014, l'OMS a révisé les définitions de la pneumonie et de la pneumonie grave, considérant la « pneumonie avec tirage sous-costal » comme non grave et rétrogradant la « pneumonie avec signes de gravité » de très grave à grave. Les soins ambulatoires et les antibiotiques oraux sont désormais recommandés pour la « pneumonie avec tirage sous-costal » et désormais seules les pneumonies graves justifient l'orientation des centres de santé primaires vers les hôpitaux de district pour des antibiotiques intraveineux (IV) et une oxygénothérapie si nécessaire.

Pays participants et valeur ajoutée de l'aspect multi-pays :

L'impact de cette approche innovante peut varier en fonction de l'incidence de la tuberculose ainsi que d'une certaine variabilité géographique et saisonnière qui peut affecter la prévalence et l'étiologie de la pneumonie chez les jeunes enfants. Afin de fournir une meilleure base pour la généralisation des résultats, le projet se déroulera dans six pays aux contextes épidémiologiques et environnementaux différents, en Afrique subsaharienne (Cameroun, Côte d'Ivoire, Mozambique, Ouganda et Zambie) et en Asie du Sud-Est. (Cambodge). Le Cambodge, la Zambie et le Mozambique font partie des 30 pays à forte charge de tuberculose selon la classification de l'OMS.

La sous-étude sur le Covid-19 évaluera la prévalence et l'impact du Covid-19 chez les jeunes enfants hospitalisés pour une pneumonie sévère. Les conclusions de la sous-étude devraient guider les décideurs politiques et les cliniciens sur les mesures de dépistage et de gestion spécifiques potentielles pour ces groupes d'enfants vulnérables. Ils sont également essentiels pour analyser les résultats de TB-Speed ​​Pneumonia sur la mortalité dans un contexte d'épidémie de Covid-19 et pour prendre en compte le statut d'infection par le SRAS-CoV-2 dans l'analyse principale de l'étude. La sous-étude sera mise en œuvre dans tous les pays participants à l'exception du Cambodge.

Au moment de l'inscription à l'étude principale TB-Speed ​​Pneumonia, les patients se verront également proposer de participer à l'étude auxiliaire Covid. Les enfants seront testés pour le SRAS-Cov-2 le jour de l'inscription. La durée d'inscription à la sous-étude sera de 6 mois au total. La durée du suivi pour un participant particulier sera de 12 semaines, comme dans l'étude principale sur la pneumonie.