Impacto da Detecção Precoce Sistemática de Tuberculose Usando Xpert MTB/RIF Ultra em Crianças com Pneumonia Grave em Países com Alta Carga de Tuberculose (TB-Speed ​​Pneumonia)

A pneumonia é a principal causa de morte em crianças menores de 5 anos em todo o mundo.

Há evidências crescentes de que, em locais com alta carga de tuberculose, a tuberculose é comum em crianças com pneumonia, com até 23% das pessoas internadas no hospital com diagnóstico inicial de pneumonia sendo posteriormente diagnosticadas como tuberculose]. Isso é particularmente verdadeiro nas regiões africana e asiática da OMS, que representaram 30% e 35% de todos os casos de tuberculose pediátrica em 2016, respectivamente.

Nessas regiões, a taxa de mortalidade por pneumonia infantil associada à tuberculose é alta, variando de 4% a 21% [8], com idade mais jovem, desnutrição e infecção por HIV aumentando o risco de morte.

O atual padrão de atendimento (SOC) para crianças pequenas com pneumonia considera o diagnóstico de TB apenas se a criança tiver um histórico de sintomas prolongados ou não responder aos tratamentos com antibióticos. Assim, a tuberculose é muitas vezes subdiagnosticada ou diagnosticada tardiamente em crianças com pneumonia. Embora a TB seja uma doença crônica em adultos, dados recentes mostram que a duração dos sintomas respiratórios antes da admissão pode ser aguda em crianças com pneumonia grave associada à TB [8]. Portanto, identificar precocemente os casos de TB e reduzir o atraso no diagnóstico para iniciar o tratamento adequado da TB em crianças com apresentação clínica de pneumonia aguda grave provavelmente reduzirá a mortalidade.

Uma ferramenta de diagnóstico molecular aprimorada para TB pediátrica:

O Xpert MTB/RIF (Cepheid, EUA) é um teste automatizado de amplificação de ácidos nucleicos (NAAT) que detecta simultaneamente Mycobacterium tuberculosis (MTB) e genes associados à resistência à rifampicina. O ensaio foi um grande avanço para aproximar os testes moleculares para o diagnóstico de TB da comunidade, com desempenho próximo ao da cultura de micobactérias. Portanto, a OMS recomendou o Xpert MTB/RIF como o primeiro teste a ser usado para o diagnóstico de TB entre populações que podem ter TB resistente a medicamentos e/ou TB associada ao HIV.

Em 2013, a OMS atualizou sua política para incluir o Xpert MTB/RIF como teste inicial para o diagnóstico de TB em crianças, com base em uma revisão sistemática e meta-análise mostrando uma sensibilidade agrupada de 66% (IC 95% 51-81) e uma especificidade de 98% (IC 95% 96-99) do Xpert MTB/RIF realizado em lavagens gástricas quando comparado com cultura. As recomendações da OMS, detalhadas na orientação de 2014 sobre TB pediátrica, afirmaram que o Xpert MTB/RIF pode ser usado em vez da baciloscopia em todas as crianças e deve ser usado em crianças com infecção por HIV ou TB multirresistente presumida.

Embora os dados sobre o desempenho do Xpert MTB/RIF em crianças com pneumonia sejam limitados, em Bangladesh, a sensibilidade em aspirados gástricos ou amostras de escarro em comparação com a cultura nesse grupo foi equivalente à relatada em outros estudos.

A próxima geração do ensaio Xpert MTB/RIF, Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra), tem um limite de detecção de 16 unidades formadoras de colônias (CFU)/mL (em comparação com a versão atual que detecta 130 CFU/mL), representando uma melhoria de aproximadamente 8 vezes. Esse limiar inferior é semelhante ao nível de detecção da cultura e facilitaria o diagnóstico rápido da doença tuberculosa paucibacilar observada em crianças. Análises retrospectivas em amostras respiratórias congeladas em crianças mostraram uma sensibilidade de 71% para Ultra versus 47% para Xpert MTB/RIF. Um estudo recentemente publicado revela, no entanto, uma menor especificidade do Ultra em adultos, particularmente naqueles com história prévia de TB, resultando potencialmente em falsos diagnósticos e tratamento excessivo de TB. Embora mais estudos prospectivos sejam necessários, o risco de resultados falso-positivos pode ser menos significativo em crianças, pois apenas uma pequena proporção de crianças já teve TB anteriormente. Portanto, é provável que o impacto clínico estimado do Ultra varie dependendo das configurações, com um exercício de modelagem recente encontrando um maior benefício de mortalidade em populações de pacientes com alta prevalência de TB, alta prevalência de HIV e altas taxas de letalidade para TB não tratada.

As recomendações atuais da OMS para o uso do Xpert MTB/RIF também se aplicam ao uso do Ultra como teste diagnóstico inicial para todos os adultos e crianças com sinais e sintomas de TB. Uma atualização das diretrizes atuais para o uso do Ultra está prevista para 2018.

Métodos alternativos de coleta de amostras adaptados para crianças:

As crianças pequenas frequentemente não conseguem expectorar e não há evidências e orientações claras sobre qual amostra ou combinação de amostras deve ser usada para maximizar a probabilidade de confirmação bacteriológica de TB em crianças. No nível programático, a implementação de aspirados gástricos e escarro induzido pode ser um desafio].

Nosso grupo de pesquisa e outros grupos na África e na Ásia mostraram que métodos alternativos de coleta de amostras, como aspirados nasofaríngeos (NPA) e amostras de fezes, são mais fáceis de serem implementados em ambientes com recursos limitados e são mais bem tolerados em crianças pequenas e doentes. Esses métodos não exigem que a criança jejue (como para aspirados gástricos) e são mais adequados do que o escarro induzido em crianças com déficit respiratório grave. Em crianças com tuberculose presumida, o Xpert MTB/RIF tem uma sensibilidade em NPAs próxima à obtida com escarro induzido [28], [35]. Estudos recentes demonstraram uma sensibilidade semelhante do Xpert MTB/RIF na combinação de uma evacuação e um NPA em comparação com dois escarros induzidos ou dois aspirados gástricos. O teste de fezes do Xpert MTB/RIF mostra resultados próximos aos das amostras respiratórias em termos de sensibilidade, mas requer uma metodologia simplificada de processamento de amostras para posterior uso em campo. O método de flotação, baseado na solução de sacarose de Sheather usada no estudo PAANTHER, mostrou resultados promissores, mas depende de centrifugação e outros processos de trabalho intensivo. O processamento de fezes será ainda mais otimizado na Saída 4 do projeto TB-Speed ​​para permitir a implementação em um nível de saúde mais baixo.

A maioria dos estudos sobre diagnósticos de TB infantil são provas de conceito iniciais ou estudos que avaliam a precisão do diagnóstico, coletando e testando múltiplas amostras usando testes microbiológicos existentes. Estudos de implementação, com os resultados de saúde do paciente como o principal objetivo de interesse, raramente são implementados, apesar da necessidade de tais estudos informarem as políticas. A recomendação da OMS para usar o Xpert MTB/RIF em crianças foi baseada na precisão do diagnóstico, mas a evidência de seu impacto no resultado da TB não foi avaliada. Assim como em adultos, seu uso em crianças pode ter um impacto limitado no resultado em crianças com forte suspeita de TB, devido ao uso comum de tratamento empírico nessas populações [48]-[51]. No entanto, é provável que isso seja diferente em crianças com pneumonia grave apresentando sintomas agudos, para os quais a TB geralmente é suspeitada somente após o tratamento com antibióticos empíricos ter se mostrado ineficaz.

A abordagem TB-Speed ​​para detecção precoce de TB em crianças com pneumonia grave:

Em linha com as estratégias preconizadas pelos Programas Nacionais de Tuberculose (NTPs) nos países participantes, o projeto TB-Speed ​​visa não só contribuir para a redução da mortalidade associada à TB, mas também iniciar uma abordagem inovadora para a detecção e tratamento precoce de TB em crianças pequenas com pneumonia grave para permitir o acesso a cuidados de saúde de alta qualidade neste grupo altamente vulnerável.

Nossa hipótese é que, em países com alta carga de TB, testar crianças pequenas com pneumonia grave para TB e iniciar o tratamento anti-TB naqueles com teste positivo no dia da apresentação poderia reduzir a mortalidade por todas as causas por meio da redução da mortalidade atribuída à TB. Nesse contexto, os pesquisadores estão propondo um estudo de pesquisa para avaliar o impacto na mortalidade de adicionar a detecção precoce sistemática de TB usando Ultra realizada em NPAs e amostras de fezes ao SOC da OMS para crianças com pneumonia grave, seguido de início imediato de anti- Tratamento de TB em crianças com resultado positivo em qualquer uma das amostras. Se for bem-sucedida, esta intervenção pode ser implementada sistematicamente em nível hospitalar distrital para onde são encaminhadas crianças com pneumonia grave. Além disso, os investigadores levantam a hipótese de que a intervenção aumentará a conscientização sobre a tuberculose entre os médicos e pode levar a um tratamento empírico para a tuberculose iniciado em comparação com o controle. Isso justifica ainda mais o projeto de cunha escalonada escolhido para este estudo.

Do ponto de vista da economia da saúde, os pesquisadores levantam a hipótese de que os benefícios em termos de sobrevivência e anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs) superarão os custos extras incorridos pelo ultrateste sistemático em crianças com pneumonia grave.

Mortalidade em crianças de 2 a 59 meses hospitalizadas com pneumonia grave e mortalidade atribuível à TB:

Houve cerca de 120 milhões de episódios de pneumonia em crianças menores de 5 anos em 2011, incluindo 14 milhões de episódios graves. 1,3 milhão de episódios de pneumonia levaram à morte. Em 2014, a OMS revisou as definições de pneumonia e pneumonia grave, considerando 'pneumonia com tiragem intercostal' como não grave e rebaixando 'pneumonia com sinais de gravidade' de muito grave para grave. Cuidados ambulatoriais e antibióticos orais são agora recomendados para 'pneumonia por tiragem intercostal' e agora apenas pneumonia grave justifica o encaminhamento de centros de saúde primários para hospitais distritais para antibióticos intravenosos (IV) e oxigenoterapia, se necessário.

Países participantes e valor agregado do aspecto multipaís:

O impacto dessa abordagem inovadora pode variar de acordo com a incidência de TB, bem como com alguma variabilidade geográfica e sazonal que pode afetar a prevalência e a etiologia da pneumonia em crianças pequenas. Para fornecer uma melhor base para a generalização dos resultados, o projeto será realizado em seis países com diferentes antecedentes epidemiológicos e ambientais, na África Subsaariana (Camarões, Costa do Marfim, Moçambique, Uganda e Zâmbia) e Sudeste Asiático (Camboja). Camboja, Zâmbia e Moçambique estão entre os 30 países com alta carga de tuberculose de acordo com a classificação da OMS.

O subestudo sobre o Covid-19 avaliará a prevalência e o impacto do Covid-19 em crianças hospitalizadas com pneumonia grave. Espera-se que os resultados do subestudo orientem os formuladores de políticas e médicos sobre possíveis medidas específicas de triagem e gerenciamento para esses grupos vulneráveis ​​de crianças. Eles também são essenciais para analisar os resultados da TB-Speed ​​Pneumonia sobre a mortalidade no contexto do surto de Covid-19 e levar em consideração o status da infecção por SARS-CoV-2 na análise do estudo principal. O subestudo será implementado em todos os países participantes, exceto no Camboja.

No momento da inscrição no estudo principal TB-Speed ​​Pneumonia, os pacientes também serão convidados a participar do estudo auxiliar Covid. As crianças serão testadas para SARS-Cov-2 no dia da inscrição. A duração da inscrição no sub-estudo será de 6 meses no total. A duração do acompanhamento de um determinado participante será de 12 semanas, como no estudo principal sobre Pneumonia.