Impatto del rilevamento sistematico precoce della tubercolosi mediante Xpert MTB/RIF Ultra nei bambini con polmonite grave nei paesi ad alto tasso di tubercolosi (polmonite TB-Speed)

La polmonite è la principale causa di morte nei bambini di età inferiore ai 5 anni in tutto il mondo.

Vi sono prove crescenti che, in contesti ad alto carico di tubercolosi, la tubercolosi è comune nei bambini con polmonite, con fino al 23% di quelli ricoverati in ospedale con una diagnosi iniziale di polmonite successivamente diagnosticata come tubercolosi]. Ciò è particolarmente vero nelle regioni africane e asiatiche dell'OMS, che hanno rappresentato rispettivamente il 30% e il 35% di tutti i casi di tubercolosi pediatrica nel 2016.

In queste regioni, il tasso di mortalità per polmonite infantile associata a tubercolosi è elevato, variando dal 4% al 21% [8], con l'età più giovane, la malnutrizione e l'infezione da HIV che aumentano il rischio di morte.

L'attuale standard di cura (SOC) per i bambini con polmonite considera una diagnosi di tubercolosi solo se il bambino ha una storia di sintomi prolungati o non risponde ai trattamenti antibiotici. Pertanto, la tubercolosi è spesso sottodiagnosticata o diagnosticata tardivamente nei bambini che presentano polmonite. Sebbene la tubercolosi sia una malattia cronica negli adulti, dati recenti mostrano che la durata dei sintomi respiratori prima del ricovero può essere acuta nei bambini con polmonite grave associata a tubercolosi [8]. Pertanto, l'identificazione precoce dei casi di tubercolosi e la riduzione del ritardo diagnostico per iniziare un trattamento appropriato della tubercolosi nei bambini con presentazione clinica di polmonite acuta grave possono ridurre la mortalità.

Uno strumento diagnostico molecolare migliorato per la tubercolosi pediatrica:

Xpert MTB/RIF (Cepheid, USA) è un test automatizzato di amplificazione dell'acido nucleico (NAAT) che rileva simultaneamente il Mycobacterium tuberculosis (MTB) e i geni associati alla resistenza alla rifampicina. Il test è stato un importante passo avanti nel portare i test molecolari per la diagnosi della tubercolosi più vicini alla comunità, con prestazioni vicine alla coltura micobatterica. L'OMS ha pertanto raccomandato Xpert MTB/RIF come primo test da utilizzare per la diagnosi della tubercolosi tra le popolazioni che potrebbero avere una tubercolosi resistente ai farmaci e/o associata all'HIV.

Nel 2013, l'OMS ha aggiornato la sua politica per includere Xpert MTB/RIF come test iniziale per la diagnosi di tubercolosi nei bambini, sulla base di una revisione sistematica e di una meta-analisi che mostrano una sensibilità aggregata del 66% (CI 95% 51-81) e una specificità del 98% (CI 95% 96-99) di Xpert MTB/RIF eseguita su lavande gastriche rispetto alla coltura. Le raccomandazioni dell'OMS, dettagliate nelle linee guida del 2014 sulla tubercolosi pediatrica, affermano che Xpert MTB/RIF può essere utilizzato al posto della microscopia a striscio in tutti i bambini e dovrebbe essere utilizzato nei bambini con infezione da HIV o presunta tubercolosi multiresistente.

Sebbene i dati sulle prestazioni di Xpert MTB/RIF nei bambini con polmonite siano limitati, in Bangladesh la sensibilità sugli aspirati gastrici o sui campioni di espettorato rispetto alla coltura in questo gruppo era equivalente a quella riportata in altri studi.

Il test Xpert MTB/RIF di nuova generazione, Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra), ha un limite di rilevazione di 16 unità formanti colonia (CFU)/mL (rispetto alla versione attuale che rileva 130 CFU/mL), che rappresenta un miglioramento di circa 8 volte. Questa soglia inferiore è simile al livello di rilevamento della coltura e faciliterebbe la diagnosi rapida della malattia paucibacillare tubercolare come si osserva nei bambini. Analisi retrospettive su campioni respiratori congelati nei bambini hanno mostrato una sensibilità del 71% per Ultra rispetto al 47% per Xpert MTB/RIF. Uno studio pubblicato di recente rivela, tuttavia, una minore specificità di Ultra negli adulti, in particolare in quelli con una precedente storia di tubercolosi, con conseguenti potenziali diagnosi errate e trattamento eccessivo della tubercolosi. Sebbene siano necessari ulteriori studi prospettici, il rischio di risultati falsi positivi potrebbe essere meno significativo nei bambini poiché solo una piccola percentuale di bambini ha avuto in precedenza la tubercolosi. È quindi probabile che l'impatto clinico stimato di Ultra vari a seconda delle impostazioni, con un recente esercizio di modellazione che ha riscontrato un maggiore beneficio in termini di mortalità nelle popolazioni di pazienti con alta prevalenza di tubercolosi, alta prevalenza di HIV e alti tassi di mortalità per tubercolosi non trattata.

Le attuali raccomandazioni dell'OMS per l'uso di Xpert MTB/RIF si applicano anche all'uso di Ultra come test diagnostico iniziale per tutti gli adulti e bambini con segni e sintomi di tubercolosi. Un aggiornamento delle attuali linee guida per l'uso di Ultra è previsto per il 2018.

Metodi alternativi di raccolta dei campioni adattati ai bambini:

I bambini piccoli spesso non sono in grado di espettorare l'espettorato e non ci sono prove e linee guida chiare su quale campione o combinazione di campioni debba essere utilizzato per massimizzare la probabilità di conferma batteriologica della tubercolosi nei bambini. A livello programmatico, l'implementazione degli aspirati gastrici e dell'espettorato indotto può essere impegnativa].

Il nostro gruppo di ricerca e altri gruppi in Africa e in Asia hanno dimostrato che metodi alternativi di raccolta dei campioni come aspirati nasofaringei (NPA) e campioni di feci sono più facili da implementare in contesti con risorse limitate e sono meglio tollerati nei bambini piccoli e malati. Questi metodi non richiedono un bambino a digiuno (come per gli aspirati gastrici) e sono più adatti dell'espettorato indotto nei bambini con grave deficit respiratorio. Nei bambini con presunta tubercolosi, Xpert MTB/RIF ha una sensibilità sugli NPA vicina a quella ottenuta con l'espettorato indotto [28], [35]. Studi recenti hanno mostrato una sensibilità simile di Xpert MTB/RIF sulla combinazione di una feci e un NPA rispetto a due espettorato indotto o due aspirati gastrici. Il test delle feci di Xpert MTB/RIF mostra risultati vicini ai campioni respiratori in termini di sensibilità, ma richiede una metodologia di elaborazione dei campioni semplificata per un ulteriore utilizzo sul campo. Il metodo di flottazione, basato sulla soluzione di saccarosio di Sheather usata nello studio PAANTHER, ha mostrato risultati promettenti ma si basa sulla centrifugazione e altri processi ad alta intensità di lavoro. L'elaborazione delle feci sarà ulteriormente ottimizzata nell'output 4 del progetto TB-Speed ​​per consentire l'implementazione a un livello sanitario inferiore.

La maggior parte degli studi sulla diagnostica della tubercolosi infantile sono prove preliminari o studi che valutano l'accuratezza diagnostica, raccogliendo e testando campioni multipli utilizzando test microbiologici esistenti. Gli studi di implementazione, con i risultati sulla salute del paziente come endpoint primario di interesse, sono raramente implementati nonostante la necessità di tali studi per informare le politiche. La raccomandazione dell'OMS di utilizzare Xpert MTB/RIF nei bambini era basata sull'accuratezza diagnostica, ma non sono state valutate prove del suo impatto sull'esito della tubercolosi. Come negli adulti, il suo uso nei bambini può avere un impatto limitato sull'esito nei bambini con un forte sospetto di tubercolosi, a causa dell'uso comune del trattamento empirico in queste popolazioni [48]-[51]. Tuttavia, è probabile che questo sia diverso nei bambini con polmonite grave che presentano sintomi acuti, per i quali la tubercolosi viene solitamente sospettata solo dopo che il trattamento antibiotico empirico si è dimostrato inefficace.

L'approccio TB-Speed ​​alla diagnosi precoce della tubercolosi nei bambini con polmonite grave:

In linea con le strategie sostenute dai programmi nazionali per la tubercolosi (NTP) nei paesi partecipanti, il progetto TB-Speed ​​mira non solo a contribuire alla riduzione della mortalità associata alla tubercolosi, ma anche ad avviare un approccio innovativo per la diagnosi precoce e il trattamento della tubercolosi nei bambini con polmonite grave per consentire l'accesso a un'assistenza sanitaria di alta qualità in questo gruppo altamente vulnerabile.

La nostra ipotesi è che nei paesi ad alto carico di tubercolosi, testare i bambini con polmonite grave per la tubercolosi e avviare coloro che risultano positivi al trattamento anti-tubercolosi il giorno della presentazione, potrebbe ridurre la mortalità per tutte le cause attraverso la riduzione della mortalità attribuita alla tubercolosi. In questo contesto, i ricercatori stanno proponendo uno studio di ricerca per valutare l'impatto sulla mortalità dell'aggiunta della diagnosi precoce sistematica della tubercolosi utilizzando Ultra eseguita su NPA e campioni di feci al SOC dell'OMS per i bambini con polmonite grave, seguita dall'avvio immediato di anti- Trattamento della tubercolosi nei bambini risultati positivi su uno qualsiasi dei campioni. In caso di successo, questo intervento potrebbe essere implementato sistematicamente a livello di ospedale distrettuale dove vengono inviati i bambini con polmonite grave. Inoltre, i ricercatori ipotizzano che l'intervento aumenterà la consapevolezza della tubercolosi tra i medici e potrebbe portare a un trattamento della tubercolosi più empirico avviato rispetto al controllo. Ciò giustifica ulteriormente il design a cuneo a gradini scelto per questo studio.

Dal punto di vista dell'economia sanitaria, i ricercatori ipotizzano che i benefici in termini di sopravvivenza e anni di vita aggiustati per disabilità (DALY) supereranno i costi aggiuntivi sostenuti dai test Ultra sistematici nei bambini con polmonite grave.

Mortalità nei bambini di età compresa tra 2 e 59 mesi ricoverati in ospedale con polmonite grave e mortalità attribuibile a tubercolosi:

Nel 2011 si sono verificati circa 120 milioni di episodi di polmonite nei bambini di età inferiore ai 5 anni, inclusi 14 milioni di episodi gravi. 1,3 milioni di episodi di polmonite hanno portato alla morte. Nel 2014, l'OMS ha rivisto le definizioni di polmonite e polmonite grave, considerando la "polmonite da risucchio toracico" come non grave e declassando la "polmonite con segni di gravità" da molto grave a grave. Le cure ambulatoriali e gli antibiotici orali sono ora raccomandati per la "polmonite da prelievo toracico" e ora solo la polmonite grave giustifica il rinvio dai centri sanitari di base agli ospedali distrettuali per antibiotici per via endovenosa (IV) e ossigenoterapia se necessario.

Paesi partecipanti e valore aggiunto dell'aspetto multinazionale:

L'impatto di questo approccio innovativo può variare con l'incidenza della tubercolosi, nonché alcune variabilità geografiche e stagionali che possono influenzare la prevalenza e l'eziologia della polmonite nei bambini piccoli. Per fornire una base migliore per la generalizzabilità dei risultati, il progetto si svolgerà in sei paesi con diversi background epidemiologici e ambientali, nell'Africa subsahariana (Camerun, Costa d'Avorio, Mozambico, Uganda e Zambia) e nel sud-est asiatico (Cambogia). Cambogia, Zambia e Mozambico sono tra i 30 paesi ad alto carico di tubercolosi secondo la classificazione dell'OMS.

Il sottostudio su Covid-19 valuterà la prevalenza e l'impatto del Covid-19 nei bambini piccoli ricoverati con polmonite grave. I risultati del sottostudio dovrebbero guidare i responsabili politici e i medici su potenziali misure specifiche di screening e gestione per questi gruppi vulnerabili di bambini. Sono anche fondamentali per analizzare i risultati di TB-Speed ​​Pneumonia sulla mortalità in un contesto dell'epidemia di Covid-19 e per prendere in considerazione lo stato di infezione da SARS-CoV-2 nell'analisi principale dello studio. Il sottostudio sarà implementato in tutti i paesi partecipanti ad eccezione della Cambogia.

Al momento dell'arruolamento nello studio principale TB-Speed ​​Pneumonia, ai pazienti verrà anche offerto di partecipare allo studio ausiliario Covid. I bambini saranno testati per SARS-Cov-2 il giorno dell'iscrizione. La durata dell'iscrizione al sottostudio sarà di 6 mesi in totale. La durata del follow-up per un particolare partecipante sarà di 12 settimane, come nello studio principale sulla polmonite.