Dopad systematické časné detekce tuberkulózy pomocí Xpert MTB/RIF Ultra u dětí s těžkou pneumonií v zemích s vysokou tuberkulózou (pneumonie s rychlým tuberkulózou)

Pneumonie je celosvětově hlavní příčinou úmrtí u dětí do 5 let.

Přibývá důkazů o tom, že v podmínkách vysoké zátěže TBC je TBC běžná u dětí s pneumonií, přičemž až 23 % těch, kteří byli přijati do nemocnice s počáteční diagnózou pneumonie, bylo později diagnostikováno jako TBC]. To platí zejména v afrických a asijských regionech WHO, které v roce 2016 představovaly 30 % a 35 % všech případů dětské TBC.

V těchto oblastech je úmrtnost na dětskou pneumonii spojenou s TBC vysoká, pohybuje se od 4 % do 21 % [8], přičemž riziko úmrtí zvyšuje mladší věk, podvýživa a infekce HIV.

Současný standard péče (SOC) pro malé děti s pneumonií zvažuje diagnózu TBC pouze v případě, že dítě má v anamnéze dlouhodobé příznaky nebo nereaguje na léčbu antibiotiky. U dětí s pneumonií je proto TBC často poddiagnostikována nebo diagnostikována pozdě. Ačkoli je TBC u dospělých chronickým onemocněním, nejnovější údaje ukazují, že trvání respiračních symptomů před přijetím může být akutní u dětí s těžkou pneumonií spojenou s TBC [8]. Včasná identifikace případů TBC a zkrácení diagnostického zpoždění pro zahájení vhodné léčby TBC u dětí s klinickým obrazem těžké akutní pneumonie tedy pravděpodobně sníží mortalitu.

Vylepšený molekulární diagnostický nástroj pro dětskou TBC:

Xpert MTB/RIF (Cepheid, USA) je automatický test amplifikace nukleové kyseliny (NAAT), který současně detekuje Mycobacterium tuberculosis (MTB) a geny spojené s rezistencí na rifampicin. Test byl velkým průlomem v přiblížení molekulárních testů pro diagnostiku TBC komunitě, s výkonností blízkou kultivaci mykobakterií. WHO proto doporučila Xpert MTB/RIF jako první test, který se má použít pro diagnostiku TBC u populace, která může mít tuberkulózu rezistentní vůči lékům a/nebo TBC spojenou s HIV.

V roce 2013 WHO aktualizovala svou politiku tak, aby zahrnovala Xpert MTB/RIF jako počáteční test pro diagnostiku TBC u dětí, a to na základě systematického přehledu a metaanalýzy ukazující souhrnnou citlivost 66 % (CI 95 % 51-81) a specificita 98 ​​% (CI 95 % 96-99) Xpert MTB/RIF provedeného na výplachech žaludku ve srovnání s kultivací. Doporučení WHO, která jsou podrobně popsána v pokynech pro dětskou tuberkulózu z roku 2014, uvádí, že Xpert MTB/RIF lze použít místo stěrové mikroskopie u všech dětí a měl by být používán u dětí s infekcí HIV nebo předpokládanou multirezistentní TB.

Přestože údaje o účinnosti Xpert MTB/RIF u dětí s pneumonií jsou omezené, v Bangladéši byla citlivost na žaludeční aspiráty nebo vzorky sputa ve srovnání s kultivací v této skupině ekvivalentní citlivosti uváděné v jiných studiích.

Nová generace testu Xpert MTB/RIF, Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra), má limit detekce 16 jednotek tvořících kolonie (CFU)/ml (ve srovnání se současnou verzí, která detekuje 130 CFU/ml), což představuje přibližně 8násobné zlepšení. Tento spodní práh je podobný detekční hladině kultivace a usnadnil by rychlou diagnostiku paucibacilární TBC, jak je vidět u dětí. Retrospektivní analýzy na zmrazených respiračních vzorcích u dětí ukázaly citlivost 71 % pro Ultra oproti 47 % pro Xpert MTB/RIF. Nedávno publikovaná studie však odhaluje nižší specificitu Ultra u dospělých, zejména u pacientů s předchozí anamnézou TBC, což může vést k falešným diagnózám a nadměrné léčbě TBC. I když jsou zapotřebí další prospektivní studie, riziko falešně pozitivních výsledků by mohlo být u dětí méně významné, protože pouze malá část dětí dříve měla TBC. Odhadovaný klinický dopad Ultra se proto pravděpodobně bude lišit v závislosti na nastavení, přičemž nedávné modelování zjistilo větší přínos pro úmrtnost u populací pacientů s vysokou prevalencí TBC, vysokou prevalencí HIV a vysokým poměrem úmrtnosti u neléčené TBC.

Současná doporučení WHO pro použití Xpert MTB/RIF platí také pro použití Ultra jako počátečního diagnostického testu pro všechny dospělé a děti se známkami a příznaky TBC. Aktualizace aktuálních pokynů pro používání Ultra je plánována na rok 2018.

Alternativní metody odběru vzorků přizpůsobené dětem:

Malé děti často nejsou schopny vykašlávat sputum a neexistuje žádný jasný důkaz a návod, který vzorek nebo kombinace vzorků by měly být použity, aby se maximalizovala pravděpodobnost bakteriologického potvrzení TBC u dětí. Na programové úrovni může být provádění žaludečních aspirátů a indukovaného sputa náročné].

Naše výzkumná skupina a další skupiny v Africe a Asii ukázaly, že alternativní metody odběru vzorků, jako jsou nasofaryngeální aspiráty (NPA) a vzorky stolice, se snadněji zavádějí v prostředí s omezenými zdroji a jsou lépe tolerovány u malých a nemocných dětí. Tyto metody nevyžadují půst dítěte (jako u žaludečních aspirátů) a jsou vhodnější než indukované sputum u dětí s těžkým respiračním deficitem. U dětí s presumptivní TBC má Xpert MTB/RIF citlivost na NPA blízkou citlivosti dosažené u indukovaného sputa [28], [35]. Nedávné studie prokázaly podobnou citlivost Xpert MTB/RIF na kombinaci jedné stolice a jedné NPA ve srovnání se dvěma indukovanými sputy nebo dvěma žaludečními aspiráty. Testování stolice pomocí Xpert MTB/RIF ukazuje výsledky blízké respiračním vzorkům, pokud jde o citlivost, ale vyžaduje zjednodušenou metodologii zpracování vzorků pro další použití v terénu. Flotační metoda založená na Sheatherově sacharózovém roztoku použitém ve studii PAANTHER ukázala slibné výsledky, ale spoléhá na centrifugaci a další pracně náročné procesy. Zpracování stolice bude dále optimalizováno ve výstupu 4 projektu TB-Speed, aby byla umožněna implementace na nižší úrovni zdravotní péče.

Většina studií o diagnostice dětské TBC je časný důkaz konceptů nebo studie, které hodnotí diagnostickou přesnost, odebírají a testují vícenásobné vzorky pomocí existujících mikrobiologických testů. Implementační studie, jejichž primárním koncovým bodem zájmu jsou zdravotní výsledky pacientů, se zřídkakdy provádějí, přestože je třeba, aby takové studie poskytovaly informace o politikách. Doporučení WHO používat Xpert MTB/RIF u dětí bylo založeno na diagnostické přesnosti, ale důkazy o jeho vlivu na výsledek TBC nebyly hodnoceny. Stejně jako u dospělých může mít jeho použití u dětí omezený dopad na výsledek u dětí se silným podezřením na TBC, a to kvůli běžnému používání empirické léčby v těchto populacích [48]-[51]. To však bude pravděpodobně jiné u dětí s těžkou pneumonií projevující se akutními příznaky, u nichž je podezření na TBC obvykle až poté, co se empirická léčba antibiotiky prokáže jako neúčinná.

TB-Speed ​​přístup k časné detekci TBC u dětí s těžkou pneumonií:

V souladu se strategiemi prosazovanými Národními programy pro tuberkulózu (NTP) v zúčastněných zemích si projekt TB-Speed ​​klade za cíl nejen přispět ke snížení úmrtnosti spojené s tuberkulózou, ale také iniciovat inovativní přístup k včasné detekci a léčbě. TBC u malých dětí s těžkým zápalem plic, aby se umožnil přístup k vysoce kvalitní zdravotní péči této vysoce zranitelné skupině.

Naší hypotézou je, že v zemích s vysokou zátěží TBC by testování malých dětí s těžkou pneumonií na TBC a zahájení těch, kteří měli pozitivní test na léčbu proti TBC v den prezentace, mohlo snížit úmrtnost ze všech příčin prostřednictvím snížení úmrtnosti připisované TBC. V této souvislosti vyšetřovatelé navrhují výzkumnou studii k posouzení dopadu na úmrtnost přidání systematické včasné detekce TBC pomocí Ultra prováděné na NPA a vzorcích stolice do WHO SOC pro děti s těžkou pneumonií, následované okamžitým zahájením anti- Léčba TBC u dětí s pozitivním testem na kterýkoli ze vzorků. Pokud bude úspěšná, mohla by být tato intervence systematicky implementována na úrovni okresních nemocnic, kam jsou odesílány děti s těžkým zápalem plic. Kromě toho výzkumníci předpokládají, že intervence zvýší povědomí o TBC mezi klinickými lékaři a může vést k empirickější léčbě TBC zahájené ve srovnání s kontrolou. To dále ospravedlňuje design se stupňovitým klínem zvolený pro tuto studii.

Z pohledu ekonomie zdraví vyšetřovatelé předpokládají, že přínosy z hlediska přežití a počtu let života upraveného pro postižení (DALY) převáží dodatečné náklady vzniklé systematickým Ultra testováním u dětí s těžkou pneumonií.

Úmrtnost u dětí ve věku od 2 do 59 měsíců hospitalizovaných s těžkou pneumonií a mortalita připisovaná TBC:

Odhaduje se, že v roce 2011 bylo u dětí mladších 5 let 120 milionů epizod zápalu plic, včetně 14 milionů závažných epizod. 1,3 milionu epizod zápalu plic vedlo ke smrti. V roce 2014 WHO revidovala definice zápalu plic a těžkého zápalu plic, přičemž považovala „zápal plic stahující hrudník“ za nezávažný a snížila „pneumonii se závažnými příznaky“ z velmi těžké na těžkou. Ambulantní péče a perorální antibiotika se nyní doporučují pro „zápal plic stahující hrudník“ a nyní pouze těžká pneumonie ospravedlňuje odeslání z primárních zdravotních středisek do okresních nemocnic pro intravenózní (IV) antibiotika a kyslíkovou terapii, pokud je to nutné.

Zúčastněné země a přidaná hodnota aspektu více zemí:

Dopad tohoto inovativního přístupu se může lišit v závislosti na incidenci TBC a také na určité geografické a sezónní variabilitě, která může ovlivnit prevalenci a etiologii pneumonie u malých dětí. Aby byl zajištěn lepší základ pro zobecnitelnost výsledků, bude projekt probíhat v šesti zemích s různým epidemiologickým a environmentálním zázemím, v subsaharské Africe (Kamerun, Pobřeží slonoviny, Mosambik, Uganda a Zambie) a jihovýchodní Asii. (Kambodža). Kambodža, Zambie a Mosambik patří mezi 30 zemí s vysokou zátěží TBC podle klasifikace WHO.

Dílčí studie o Covid-19 posoudí prevalenci a dopad Covid-19 u malých dětí hospitalizovaných s těžkým zápalem plic. Očekává se, že zjištění dílčí studie nasměrují tvůrce politik a klinické lékaře k potenciálním specifickým screeningovým a léčebným opatřením pro tyto zranitelné skupiny dětí. Jsou také klíčem k analýze výsledků TB-Speed ​​Pneumonia na úmrtnost v souvislosti s vypuknutím Covid-19 a k zohlednění stavu infekce SARS-CoV-2 v analýze hlavní studie. Dílčí studie bude realizována ve všech zúčastněných zemích kromě Kambodže.

V době zápisu do hlavní studie TB-Speed ​​Pneumonia bude pacientům také nabídnuta účast v doplňkové studii Covid. Děti budou testovány na SARS-Cov-2 v den zápisu. Délka zápisu do dílčího studia bude celkem 6 měsíců. Délka sledování pro konkrétního účastníka bude 12 týdnů, stejně jako v hlavní studii Pneumonie.