Impact van systematische vroege opsporing van tuberculose met behulp van Xpert MTB/RIF Ultra bij kinderen met ernstige longontsteking in landen met een hoge tuberculoselast (TB-Speed ​​Pneumonia)

Longontsteking is wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak bij kinderen onder de 5 jaar.

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat tbc in omgevingen met een hoge tbc-belasting veel voorkomt bij kinderen met longontsteking, waarbij tot 23% van degenen die in het ziekenhuis worden opgenomen met een eerste diagnose van pneumonie, later als tbc worden gediagnosticeerd]. Dit geldt met name in de Afrikaanse en Aziatische WHO-regio's, die in 2016 respectievelijk 30% en 35% van alle pediatrische tbc-gevallen voor hun rekening namen.

In deze regio's is het sterftecijfer voor longontsteking bij kinderen geassocieerd met tuberculose hoog, variërend van 4% tot 21% [8], waarbij jongere leeftijd, ondervoeding en hiv-infectie het risico op overlijden verhogen.

De huidige zorgstandaard (SOC) voor jonge kinderen met longontsteking beschouwt een diagnose van tbc alleen als het kind een voorgeschiedenis heeft van langdurige symptomen of niet reageert op antibioticabehandelingen. Daarom wordt tbc vaak ondergediagnosticeerd of laat gediagnosticeerd bij kinderen met longontsteking. Hoewel tbc een chronische ziekte is bij volwassenen, tonen recente gegevens aan dat de duur van luchtwegsymptomen vóór opname acuut kan zijn bij kinderen met ernstige longontsteking geassocieerd met tbc [8]. Het vroegtijdig identificeren van tbc-gevallen en het verkorten van de diagnostische vertraging om de juiste tbc-behandeling te starten bij kinderen met een klinische presentatie van ernstige acute longontsteking, zal daarom waarschijnlijk de mortaliteit verminderen.

Een verbeterd moleculair diagnostisch hulpmiddel voor tbc bij kinderen:

Xpert MTB/RIF (Cepheid, VS) is een geautomatiseerde nucleïnezuuramplificatietest (NAAT) die tegelijkertijd Mycobacterium tuberculosis (MTB) en genen die verband houden met resistentie tegen rifampicine detecteert. De test was een belangrijke doorbraak in het dichter bij de gemeenschap brengen van moleculaire tests voor de diagnose van tuberculose, met prestaties die dicht bij de mycobacteriële cultuur liggen. De WHO raadde daarom Xpert MTB/RIF aan als de eerste test voor de diagnose van tuberculose bij populaties die mogelijk resistente en/of hiv-geassocieerde tuberculose hebben.

In 2013 heeft de WHO haar beleid geactualiseerd om Xpert MTB/RIF op te nemen als eerste test voor de diagnose van tuberculose bij kinderen, gebaseerd op een systematische review en meta-analyse die een gepoolde sensitiviteit van 66% (CI 95% 51-81) laat zien en een specificiteit van 98% (CI 95% 96-99) van Xpert MTB/RIF uitgevoerd op maagspoelingen in vergelijking met kweek. Aanbevelingen van de WHO, gedetailleerd beschreven in de richtlijnen voor tbc bij kinderen uit 2014, stelden dat Xpert MTB/RIF bij alle kinderen kan worden gebruikt in plaats van uitstrijkmicroscopie en moet worden gebruikt bij kinderen met een hiv-infectie of vermoedelijke multiresistente tbc.

Hoewel de gegevens over de prestaties van Xpert MTB/RIF bij kinderen met longontsteking beperkt zijn, was in Bangladesh de gevoeligheid van maagaspiraten of sputummonsters in vergelijking met kweek in deze groep gelijk aan die gerapporteerd in andere studies.

De nieuwe generatie Xpert MTB/RIF-assay, Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra), heeft een detectielimiet van 16 kolonievormende eenheden (CFU)/ml (vergeleken met de huidige versie die 130 CFU/ml detecteert), wat neerkomt op een ongeveer 8-voudige verbetering. Deze lagere drempel is vergelijkbaar met het detectieniveau van kweek en zou de snelle diagnose van paucibacillaire tbc-ziekte, zoals waargenomen bij kinderen, vergemakkelijken. Retrospectieve analyses van ingevroren ademhalingsmonsters bij kinderen hebben een sensitiviteit aangetoond van 71% voor Ultra versus 47% voor Xpert MTB/RIF. Een recent gepubliceerde studie onthult echter een lagere specificiteit van Ultra bij volwassenen, vooral bij mensen met een voorgeschiedenis van tuberculose, wat mogelijk kan leiden tot valse diagnoses en overbehandeling van tuberculose. Hoewel verdere prospectieve studies nodig zijn, zou het risico op vals-positieve resultaten bij kinderen minder groot kunnen zijn, aangezien slechts een klein deel van de kinderen eerder tuberculose heeft gehad. De geschatte klinische impact van Ultra zal daarom waarschijnlijk variëren, afhankelijk van de omstandigheden, met een recente modelleringsoefening die een groter mortaliteitsvoordeel heeft gevonden in patiëntenpopulaties met een hoge tbc-prevalentie, hoge hiv-prevalentie en hoge sterftecijfers voor onbehandelde tbc.

De huidige aanbevelingen van de WHO voor het gebruik van Xpert MTB/RIF gelden ook voor het gebruik van Ultra als eerste diagnostische test voor alle volwassenen en kinderen met tekenen en symptomen van tuberculose. Voor 2018 staat een update van de huidige richtlijnen voor het gebruik van Ultra gepland.

Alternatieve methoden voor het verzamelen van specimens aangepast aan kinderen:

Jonge kinderen kunnen vaak geen sputum ophoesten en er is geen duidelijk bewijs en advies over welk monster of welke combinatie van monsters moet worden gebruikt om de kans op bacteriologische bevestiging van tuberculose bij kinderen te maximaliseren. Op programmatisch niveau kan de implementatie van maagaspiraten en geïnduceerd sputum een ​​uitdaging zijn].

Onze onderzoeksgroep en andere groepen in Afrika en Azië hebben aangetoond dat alternatieve methoden voor het verzamelen van monsters, zoals nasofaryngeale aspiraten (NPA) en ontlastingsmonsters, gemakkelijker kunnen worden geïmplementeerd in omgevingen met beperkte middelen en beter worden verdragen door jonge en zieke kinderen. Bij deze methoden hoeft een kind niet te vasten (zoals bij maagaspiraten) en zijn ze geschikter dan geïnduceerd sputum bij kinderen met een ernstige ademhalingsstoornis. Bij kinderen met vermoedelijke tuberculose heeft Xpert MTB/RIF een gevoeligheid voor NPA's die dicht in de buurt komt van die van geïnduceerd sputum [28], [35]. Recente onderzoeken hebben een vergelijkbare gevoeligheid aangetoond van Xpert MTB/RIF op de combinatie van één ontlasting en één NPA in vergelijking met twee geïnduceerde sputum of twee maagaspiraten. Ontlastingstesten door Xpert MTB/RIF laten resultaten zien die qua gevoeligheid dicht in de buurt komen van ademhalingsmonsters, maar vereisen een vereenvoudigde monsterverwerkingsmethode voor verder gebruik in het veld. De flotatiemethode, gebaseerd op de sucrose-oplossing van Sheather die in de PAANTHER-studie werd gebruikt, liet veelbelovende resultaten zien, maar berust op centrifugatie en andere arbeidsintensieve processen. In Output 4 van het TB-Speed ​​project wordt de ontlastingsverwerking verder geoptimaliseerd om implementatie op een lager zorgniveau mogelijk te maken.

De meeste onderzoeken naar tbc-diagnostiek bij kinderen zijn vroege proof-of-concepts of onderzoeken die de diagnostische nauwkeurigheid evalueren, waarbij meerdere monsters worden verzameld en getest met behulp van bestaande microbiologische tests. Implementatiestudies, met de gezondheidsuitkomsten van de patiënt als het primaire eindpunt van belang, worden zelden uitgevoerd, ondanks de noodzaak van dergelijke studies om het beleid te onderbouwen. De aanbeveling van de WHO om Xpert MTB/RIF bij kinderen te gebruiken, was gebaseerd op diagnostische nauwkeurigheid, maar het bewijs van de impact ervan op de uitkomst van tuberculose is niet geëvalueerd. Net als bij volwassenen kan het gebruik ervan bij kinderen een beperkte invloed hebben op de uitkomst bij kinderen met een sterk vermoeden van tuberculose, vanwege het algemene gebruik van empirische behandeling in deze populaties [48]-[51]. Dit is echter waarschijnlijk anders bij kinderen met een ernstige longontsteking die zich presenteren met acute symptomen, waarvoor tbc meestal pas wordt vermoed nadat is aangetoond dat empirische antibioticabehandeling niet effectief is.

De aanpak van TB-Speed ​​voor vroege opsporing van tbc bij kinderen met ernstige longontsteking:

In overeenstemming met de strategieën die worden aanbevolen door de nationale tuberculoseprogramma's (NTP's) in de deelnemende landen, heeft het TB-Speed-project niet alleen tot doel bij te dragen aan de vermindering van tbc-gerelateerde sterfte, maar ook om een ​​innovatieve aanpak te initiëren voor de vroege opsporing en behandeling van tbc bij jonge kinderen met ernstige longontsteking om toegang tot hoogwaardige gezondheidszorg mogelijk te maken voor deze zeer kwetsbare groep.

Onze hypothese is dat in landen met een hoge tbc-last, het testen van jonge kinderen met ernstige longontsteking op tbc en het starten van degenen die positief testen op anti-tbc-behandeling op de dag van presentatie, de sterfte door alle oorzaken zou kunnen verminderen door de sterfte toegeschreven aan tbc te verminderen. In deze context stellen de onderzoekers een onderzoeksstudie voor om de impact op de mortaliteit te beoordelen van het toevoegen van de systematische vroege detectie van tuberculose met behulp van Ultra uitgevoerd op NPA's en ontlastingsmonsters aan de WHO SOC voor kinderen met ernstige longontsteking, gevolgd door onmiddellijke start van anti- Tbc-behandeling bij kinderen die positief testen op een van de monsters. Indien succesvol, zou deze interventie systematisch kunnen worden geïmplementeerd op het niveau van het districtsziekenhuis waar kinderen met ernstige longontsteking worden doorverwezen. Bovendien veronderstellen de onderzoekers dat de interventie het tbc-bewustzijn onder clinici zal vergroten en kan leiden tot een meer empirische tbc-behandeling die wordt gestart in vergelijking met de controlegroep. Dit rechtvaardigt verder het getrapte wigontwerp dat voor deze studie is gekozen.

Vanuit een gezondheidseconomisch perspectief veronderstellen de onderzoekers dat de voordelen in termen van overleving en Disability Adjusted Life Years (DALY's) opwegen tegen de extra kosten die worden gemaakt door systematische Ultra-testen bij kinderen met ernstige longontsteking.

Sterfte bij kinderen van 2 tot 59 maanden die in het ziekenhuis zijn opgenomen met ernstige longontsteking en sterfte als gevolg van tuberculose:

In 2011 waren er naar schatting 120 miljoen pneumonie-episodes bij kinderen jonger dan 5 jaar, waarvan 14 miljoen ernstige. 1,3 miljoen episodes van longontsteking leidden tot de dood. In 2014 herzag de WHO de definities van longontsteking en ernstige longontsteking, waarbij ze 'longontsteking in de borst' als niet-ernstig beschouwde en 'longontsteking met tekenen van ernst' degradeerde van zeer ernstig naar ernstig. Ambulante zorg en orale antibiotica worden nu aanbevolen voor 'longontsteking in de borst' en nu rechtvaardigt alleen ernstige longontsteking verwijzing van eerstelijnsgezondheidscentra naar districtsziekenhuizen voor intraveneuze (IV) antibiotica en zuurstoftherapie indien nodig.

Deelnemende landen en meerwaarde van het meerlandenaspect:

De impact van deze innovatieve aanpak kan variëren met de incidentie van tuberculose, evenals enige geografische en seizoensvariabiliteit die de prevalentie en etiologie van pneumonie bij jonge kinderen kan beïnvloeden. Om een ​​betere basis te bieden voor de generaliseerbaarheid van de resultaten, zal het project plaatsvinden in zes landen met verschillende epidemiologische en ecologische achtergronden, in Sub-Sahara Afrika (Kameroen, Ivoorkust, Mozambique, Oeganda en Zambia) en Zuidoost-Azië (Cambodja). Cambodja, Zambia en Mozambique behoren volgens de WHO-classificatie tot de 30 landen met een hoge TB-last.

De substudie over Covid-19 zal de prevalentie en impact van de Covid-19 beoordelen bij jonge kinderen die in het ziekenhuis zijn opgenomen met ernstige longontsteking. Verwacht wordt dat de bevindingen van het subonderzoek beleidsmakers en clinici zullen helpen bij mogelijke specifieke screening- en beheersmaatregelen voor deze kwetsbare groepen kinderen. Ze zijn ook essentieel voor het analyseren van de resultaten van TB-Speed ​​Pneumonia op mortaliteit in een context van de Covid-19-uitbraak en om rekening te houden met de SARS-CoV-2-infectiestatus in de analyse van het hoofdonderzoek. Het deelonderzoek wordt uitgevoerd in alle deelnemende landen behalve Cambodja.

Op het moment van inschrijving in de hoofdstudie naar TB-Speed ​​Pneumonia, zullen patiënten ook worden aangeboden om deel te nemen aan de aanvullende covid-studie. Kinderen worden op de dag van inschrijving getest op SARS-Cov-2. De duur van de inschrijving voor de deelstudie is in totaal 6 maanden. De duur van de follow-up voor een bepaalde deelnemer zal 12 weken zijn, zoals in het hoofdonderzoek naar longontsteking.