Auswirkungen der systematischen Früherkennung von Tuberkulose mit Xpert MTB/RIF Ultra bei Kindern mit schwerer Lungenentzündung in Ländern mit hoher Tuberkulosebelastung (TB-Speed-Pneumonie)

Lungenentzündung ist weltweit die häufigste Todesursache bei Kindern unter 5 Jahren.

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass TB in Umgebungen mit hoher TB-Belastung bei Kindern mit Lungenentzündung häufig vorkommt, wobei bis zu 23 % derjenigen, die mit einer anfänglichen Diagnose einer Lungenentzündung ins Krankenhaus eingeliefert wurden, später als TB diagnostiziert werden]. Dies gilt insbesondere für die afrikanischen und asiatischen WHO-Regionen, auf die 2016 jeweils 30 % bzw. 35 % aller pädiatrischen TB-Fälle entfielen.

In diesen Regionen ist die Sterblichkeitsrate für Lungenentzündung im Kindesalter im Zusammenhang mit TB hoch und reicht von 4 % bis 21 % [8], wobei jüngeres Alter, Unterernährung und HIV-Infektion das Todesrisiko erhöhen.

Der derzeitige Behandlungsstandard (SOC) für Kleinkinder mit Lungenentzündung erwägt eine TB-Diagnose nur, wenn das Kind in der Vorgeschichte anhaltende Symptome aufweist oder nicht auf Antibiotikabehandlungen anspricht. Daher wird Tuberkulose bei Kindern mit Lungenentzündung oft unterdiagnostiziert oder spät diagnostiziert. Obwohl TB bei Erwachsenen eine chronische Erkrankung ist, zeigen neuere Daten, dass die Dauer der respiratorischen Symptome vor der Aufnahme bei Kindern mit schwerer Lungenentzündung im Zusammenhang mit TB akut sein kann [8]. Daher ist es wahrscheinlich, dass die frühzeitige Erkennung von TB-Fällen und die Verkürzung der diagnostischen Verzögerung bis zur Einleitung einer geeigneten TB-Behandlung bei Kindern mit einer klinischen Präsentation einer schweren akuten Lungenentzündung die Sterblichkeit verringern.

Ein verbessertes molekulardiagnostisches Instrument für pädiatrische TB:

Xpert MTB/RIF (Cepheid, USA) ist ein automatisierter Nukleinsäure-Amplifikationstest (NAAT), der gleichzeitig Mycobacterium tuberculosis (MTB) und mit Rifampicin-Resistenz assoziierte Gene nachweist. Der Assay war ein wichtiger Durchbruch, indem er der Allgemeinheit molekulare Tests für die Diagnose von TB näher brachte, mit Leistungen, die denen einer mykobakteriellen Kultur nahekommen. Die WHO empfahl daher Xpert MTB/RIF als ersten Test zur Diagnose von TB bei Bevölkerungsgruppen, die möglicherweise an arzneimittelresistenter und/oder HIV-assoziierter TB leiden.

Im Jahr 2013 aktualisierte die WHO ihre Richtlinie dahingehend, dass sie Xpert MTB/RIF als ersten Test für die Diagnose von TB bei Kindern einbezieht, basierend auf einer systematischen Überprüfung und Metaanalyse, die eine gepoolte Sensitivität von 66 % (KI 95 % 51-81) und zeigt eine Spezifität von 98 % (CI 95 % 96-99) von Xpert MTB/RIF, durchgeführt bei Magenspülungen im Vergleich zur Kultur. Die Empfehlungen der WHO, die in den Leitlinien von 2014 zu pädiatrischer TB ausführlich beschrieben sind, besagten, dass Xpert MTB/RIF bei allen Kindern anstelle der Abstrichmikroskopie verwendet werden kann und bei Kindern mit HIV-Infektion oder mutmaßlicher multiresistenter TB angewendet werden sollte.

Obwohl die Daten zur Leistung von Xpert MTB/RIF bei Kindern mit Lungenentzündung begrenzt sind, entsprach in Bangladesch die Sensitivität von Magenaspiraten oder Sputumproben im Vergleich zu Kultur in dieser Gruppe der in anderen Studien berichteten.

Die nächste Generation des Xpert MTB/RIF-Assays, Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra), hat eine Nachweisgrenze von 16 koloniebildenden Einheiten (CFU)/ml (im Vergleich zur aktuellen Version, die 130 CFU/ml nachweist). eine ungefähr 8-fache Verbesserung. Diese untere Schwelle ist ähnlich der Nachweisgrenze der Kultur und würde die schnelle Diagnose einer pauzibakteriellen TB-Erkrankung, wie sie bei Kindern beobachtet wird, erleichtern. Retrospektive Analysen von gefrorenen Atemwegsproben bei Kindern haben eine Sensitivität von 71 % für Ultra gegenüber 47 % für Xpert MTB/RIF gezeigt. Eine kürzlich veröffentlichte Studie zeigt jedoch eine geringere Spezifität von Ultra bei Erwachsenen, insbesondere bei denen mit einer Vorgeschichte von TB, was möglicherweise zu falschen Diagnosen und einer Überbehandlung von TB führt. Obwohl weitere prospektive Studien erforderlich sind, könnte das Risiko falsch-positiver Ergebnisse bei Kindern geringer sein, da nur ein kleiner Teil der Kinder zuvor an TB erkrankt war. Die geschätzte klinische Wirkung von Ultra wird daher wahrscheinlich je nach Umfeld variieren, wobei eine kürzlich durchgeführte Modellierung einen größeren Sterblichkeitsvorteil bei Patientenpopulationen mit hoher TB-Prävalenz, hoher HIV-Prävalenz und hohen Sterblichkeitsraten bei unbehandelter TB ergab.

Die aktuellen WHO-Empfehlungen für die Verwendung von Xpert MTB/RIF gelten auch für die Verwendung von Ultra als diagnostischer Ersttest für alle Erwachsenen und Kinder mit Anzeichen und Symptomen von TB. Eine Aktualisierung der aktuellen Richtlinien zur Nutzung von Ultra ist für 2018 geplant.

Alternative Methoden zur Probenentnahme, die an Kinder angepasst sind:

Kleine Kinder sind häufig nicht in der Lage, Sputum auszuwerfen, und es gibt keine klaren Beweise und Leitlinien dafür, welche Probe oder Kombination von Proben verwendet werden sollte, um die Wahrscheinlichkeit einer bakteriologischen Bestätigung von TB bei Kindern zu maximieren. Auf programmatischer Ebene kann die Durchführung von Magenaspiraten und induziertem Sputum eine Herausforderung darstellen].

Unsere Forschungsgruppe und andere Gruppen in Afrika und Asien haben gezeigt, dass alternative Probenentnahmemethoden wie Nasopharynxaspirate (NPA) und Stuhlproben in ressourcenbeschränkten Umgebungen einfacher umzusetzen sind und von kleinen und kranken Kindern besser vertragen werden. Diese Methoden erfordern kein Fasten des Kindes (wie bei Magenaspiraten) und sind bei Kindern mit schwerer Ateminsuffizienz besser geeignet als induziertes Sputum. Bei Kindern mit mutmaßlicher Tuberkulose hat Xpert MTB/RIF eine Sensitivität gegenüber NPAs, die derjenigen von induziertem Sputum nahekommt [28], [35]. Jüngste Studien haben eine ähnliche Empfindlichkeit von Xpert MTB/RIF auf die Kombination von einem Stuhl und einem NPA im Vergleich zu zwei induzierten Sputum- oder zwei Magenaspiraten gezeigt. Der Stuhltest mit Xpert MTB/RIF zeigt Ergebnisse, die in Bezug auf die Empfindlichkeit den Atemproben nahe kommen, erfordert jedoch eine vereinfachte Probenverarbeitungsmethodik für den weiteren Feldeinsatz. Die Flotationsmethode, die auf der in der PAANTHER-Studie verwendeten Saccharoselösung von Sheather basiert, zeigte vielversprechende Ergebnisse, beruht jedoch auf Zentrifugation und anderen arbeitsintensiven Verfahren. Die Stuhlverarbeitung wird in Output 4 des TB-Speed-Projekts weiter optimiert, um eine Implementierung auf einer niedrigeren Gesundheitsebene zu ermöglichen.

Die meisten Studien zur TB-Diagnose bei Kindern sind frühe Proof-of-Concepts oder Studien, die die diagnostische Genauigkeit bewerten, indem mehrere Proben mit bestehenden mikrobiologischen Tests gesammelt und getestet werden. Implementierungsstudien, bei denen die Ergebnisse der Patientengesundheit der primäre Endpunkt von Interesse sind, werden selten durchgeführt, obwohl solche Studien notwendig sind, um Richtlinien zu informieren. Die WHO-Empfehlung zur Verwendung von Xpert MTB/RIF bei Kindern basierte auf der diagnostischen Genauigkeit, aber Beweise für seine Auswirkungen auf das TB-Ergebnis wurden nicht bewertet. Wie bei Erwachsenen kann die Anwendung bei Kindern einen begrenzten Einfluss auf das Outcome bei Kindern mit starkem TB-Verdacht haben, da in diesen Populationen häufig empirische Behandlungen angewendet werden [48]-[51]. Dies ist jedoch wahrscheinlich anders bei Kindern mit schwerer Lungenentzündung, die sich mit akuten Symptomen präsentieren, bei denen TB normalerweise erst dann vermutet wird, wenn sich eine empirische Antibiotikabehandlung als unwirksam erwiesen hat.

Der TB-Speed-Ansatz zur Früherkennung von TB bei Kindern mit schwerer Lungenentzündung:

In Übereinstimmung mit den Strategien, die von den National Tuberculosis Programs (NTPs) in den teilnehmenden Ländern befürwortet werden, zielt das TB-Speed-Projekt darauf ab, nicht nur zur Reduzierung der Tuberkulose-assoziierten Mortalität beizutragen, sondern auch einen innovativen Ansatz für die Früherkennung und Behandlung zu initiieren von TB bei Kleinkindern mit schwerer Lungenentzündung, um dieser hochgradig gefährdeten Gruppe den Zugang zu hochwertiger Gesundheitsversorgung zu ermöglichen.

Unsere Hypothese ist, dass in Ländern mit hoher TB-Belastung kleine Kinder mit schwerer Lungenentzündung auf TB getestet werden und diejenigen, die positiv getestet wurden, am Tag der Vorstellung mit einer Anti-TB-Behandlung begonnen werden, die Gesamtmortalität durch Verringerung der TB-bedingten Mortalität verringern könnte. In diesem Zusammenhang schlagen die Forscher eine Forschungsstudie vor, um die Auswirkungen auf die Sterblichkeit zu bewerten, wenn die systematische Früherkennung von TB mit Ultra durchgeführt an NPAs und Stuhlproben zur WHO-SOC für Kinder mit schwerer Lungenentzündung hinzugefügt wird, gefolgt von der sofortigen Einleitung von Anti- TB-Behandlung bei Kindern, die bei einer der Proben positiv getestet wurden. Bei Erfolg könnte diese Intervention systematisch auf Bezirkskrankenhausebene umgesetzt werden, wo Kinder mit schwerer Lungenentzündung überwiesen werden. Darüber hinaus stellen die Forscher die Hypothese auf, dass die Intervention das TB-Bewusstsein unter Klinikern schärfen und dazu führen könnte, dass im Vergleich zur Kontrollgruppe eine empirischere TB-Behandlung eingeleitet wird. Dies rechtfertigt das für diese Studie gewählte Stufenkeildesign weiter.

Aus gesundheitsökonomischer Sicht gehen die Forscher davon aus, dass die Vorteile in Bezug auf das Überleben und die behindertengerechten Lebensjahre (DALYs) die zusätzlichen Kosten überwiegen, die durch systematische Ultra-Tests bei Kindern mit schwerer Lungenentzündung entstehen.

Mortalität bei Kindern im Alter von 2 bis 59 Monaten, die mit schwerer Lungenentzündung ins Krankenhaus eingeliefert wurden, und Mortalität aufgrund von TB:

Im Jahr 2011 gab es schätzungsweise 120 Millionen Lungenentzündungsepisoden bei Kindern unter 5 Jahren, darunter 14 Millionen schwere Episoden. 1,3 Millionen Lungenentzündungen führten zum Tod. Im Jahr 2014 überarbeitete die WHO die Definitionen für Lungenentzündung und schwere Lungenentzündung, betrachtete „Brust-Pneumonie“ als nicht schwerwiegend und stufte „Pneumonie mit schwerwiegenden Anzeichen“ von sehr schwer auf schwer herab. Ambulante Versorgung und orale Antibiotika werden jetzt für „Brust-Pneumonie“ empfohlen, und jetzt rechtfertigt nur eine schwere Lungenentzündung die Überweisung von primären Gesundheitszentren an Bezirkskrankenhäuser für intravenöse (IV) Antibiotika und Sauerstofftherapie, falls erforderlich.

Teilnehmende Länder und Mehrwert des Mehrländeraspekts:

Die Auswirkungen dieses innovativen Ansatzes können je nach TB-Inzidenz sowie einigen geografischen und saisonalen Schwankungen variieren, die die Prävalenz und Ätiologie von Lungenentzündungen bei kleinen Kindern beeinflussen können. Um eine bessere Grundlage für die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse zu schaffen, wird das Projekt in sechs Ländern mit unterschiedlichen epidemiologischen und ökologischen Hintergründen in Subsahara-Afrika (Kamerun, Elfenbeinküste, Mosambik, Uganda und Sambia) und Südostasien durchgeführt (Kambodscha). Kambodscha, Sambia und Mosambik gehören laut WHO-Klassifikation zu den 30 Ländern mit hoher Tuberkulosebelastung.

Die Teilstudie zu Covid-19 wird die Prävalenz und die Auswirkungen von Covid-19 bei kleinen Kindern bewerten, die mit schwerer Lungenentzündung ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Es wird erwartet, dass die Ergebnisse der Teilstudie politischen Entscheidungsträgern und Klinikern Hinweise auf potenzielle spezifische Screening- und Managementmaßnahmen für diese gefährdeten Gruppen von Kindern geben. Sie sind auch der Schlüssel zur Analyse der Ergebnisse von TB-Speed-Pneumonie zur Sterblichkeit im Kontext des Covid-19-Ausbruchs und zur Berücksichtigung des SARS-CoV-2-Infektionsstatus in der Hauptstudienanalyse. Die Teilstudie wird in allen teilnehmenden Ländern außer Kambodscha durchgeführt.

Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die TB-Speed-Pneumonie-Hauptstudie wird den Patienten auch die Teilnahme an der Covid-Nebenstudie angeboten. Kinder werden am Tag der Einschreibung auf SARS-Cov-2 getestet. Die Dauer der Einschreibung in das Teilstudium beträgt insgesamt 6 Monate. Die Dauer der Nachbeobachtung für einen bestimmten Teilnehmer beträgt 12 Wochen, wie in der Hauptstudie zu Pneumonie.