Virkningen av systematisk tidlig tuberkulosedeteksjon ved bruk av Xpert MTB/RIF Ultra hos barn med alvorlig lungebetennelse i land med høy tuberkulosebelastning (TB-speed lungebetennelse)

Lungebetennelse er den ledende dødsårsaken hos barn under 5 år over hele verden.

Det er økende bevis for at tuberkulose er vanlig hos barn med lungebetennelse i høy TB-byrde, med opptil 23 % av de som er innlagt på sykehus med en første diagnose av lungebetennelse som senere blir diagnostisert som TB]. Dette gjelder spesielt i de afrikanske og asiatiske WHO-regionene, som utgjorde henholdsvis 30 % og 35 % av alle pediatriske TB-tilfeller i 2016.

I disse regionene er dødsraten for barndomslungebetennelse assosiert med tuberkulose høy, og varierer fra 4 % til 21 % [8], med yngre alder, underernæring og HIV-infeksjon som øker risikoen for død.

Den gjeldende standarden for omsorg (SOC) for små barn med lungebetennelse vurderer en diagnose av TB bare hvis barnet har en historie med langvarige symptomer eller ikke reagerer på antibiotikabehandlinger. Derfor er TB ofte underdiagnostisert eller diagnostisert sent hos barn som har lungebetennelse. Selv om TB er en kronisk sykdom hos voksne, viser nyere data at varigheten av luftveissymptomer før innleggelse kan være akutt hos barn med alvorlig lungebetennelse assosiert med TB [8]. Derfor vil det trolig redusere dødeligheten å identifisere TB-tilfeller tidlig og forkorte den diagnostiske forsinkelsen for å starte passende TB-behandling hos barn med klinisk presentasjon av alvorlig akutt lungebetennelse.

Et forbedret molekylærdiagnostisk verktøy for pediatrisk tuberkulose:

Xpert MTB/RIF (Cepheid, USA) er en automatisert nukleinsyreamplifikasjonstest (NAAT) som samtidig oppdager Mycobacterium tuberculosis (MTB) og gener assosiert med resistens mot rifampicin. Analysen var et stort gjennombrudd for å bringe molekylære tester for diagnostisering av tuberkulose nærmere samfunnet, med ytelse nær mykobakteriell kultur. WHO anbefalte derfor Xpert MTB/RIF som den første testen som skal brukes til diagnostisering av tuberkulose blant populasjoner som kan ha medikamentresistent og/eller HIV-assosiert tuberkulose.

I 2013 oppdaterte WHO sin policy for å inkludere Xpert MTB/RIF som den første testen for diagnostisering av tuberkulose hos barn, basert på en systematisk oversikt og metaanalyse som viste en samlet sensitivitet på 66 % (CI 95 % 51-81) og en spesifisitet på 98 % (CI 95 % 96-99) av Xpert MTB/RIF utført på mageskylling sammenlignet med kultur. WHOs anbefalinger, detaljert i veiledningen fra 2014 om pediatrisk tuberkulose, uttalte at Xpert MTB/RIF kan brukes i stedet for utstryksmikroskopi hos alle barn og bør brukes til barn med HIV-infeksjon eller presumptiv multiresistent tuberkulose.

Selv om data om ytelsen til Xpert MTB/RIF hos barn med lungebetennelse er begrenset, i Bangladesh var sensitivitet på mageaspirater eller sputumprøver sammenlignet med kultur i denne gruppen tilsvarende det som ble rapportert i andre studier.

Neste generasjon av Xpert MTB/RIF-analyse, Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra), har en deteksjonsgrense på 16 kolonidannende enheter (CFU)/mL (sammenlignet med gjeldende versjon som detekterer 130 CFU/mL), som representerer ca. 8 ganger forbedring. Denne nedre terskelen er lik påvisningsnivået for kultur og vil lette rask diagnostisering av paucibacillær TB-sykdom som sett hos barn. Retrospektive analyser på frosne luftveisprøver hos barn har vist en sensitivitet på 71 % for Ultra mot 47 % for Xpert MTB/RIF. En nylig publisert studie avslører imidlertid en lavere spesifisitet av U ltra hos voksne, spesielt hos de med en tidligere historie med tuberkulose, noe som potensielt kan resultere i falske diagnoser og overbehandling av tuberkulose. Selv om ytterligere prospektive studier er nødvendig, kan risikoen for falske positive resultater være mindre signifikant hos barn, ettersom bare en liten andel av barna tidligere har hatt tuberkulose. Den estimerte kliniske effekten av Ultra vil derfor sannsynligvis variere avhengig av innstillingene, med en nylig modelløvelse som fant en større dødelighetsfordel i pasientpopulasjoner med høy TB-prevalens, høy HIV-prevalens og høye dødelighetsrater for ubehandlet TB.

De gjeldende WHO-anbefalingene for bruk av Xpert MTB/RIF gjelder også for bruk av Ultra som den første diagnostiske testen for alle voksne og barn med tegn og symptomer på TB. En oppdatering av gjeldende retningslinjer for bruk av Ultra er planlagt i 2018.

Alternative prøvetakingsmetoder tilpasset barn:

Små barn er ofte ute av stand til å oppspytte oppspytt, og det er ingen klare bevis og veiledning for hvilken prøve eller kombinasjon av prøver som bør brukes for å maksimere sannsynligheten for bakteriologisk bekreftelse av TB hos barn. På programmatisk nivå kan implementering av gastriske aspirater og indusert sputum være utfordrende].

Vår forskningsgruppe og andre grupper i Afrika og Asia har vist at alternative prøvetakingsmetoder som nasopharyngeal aspirater (NPA) og avføringsprøver er lettere å implementere i ressursbegrensede omgivelser og tolereres bedre hos små og syke barn. Disse metodene krever ikke at et barn faster (som for gastriske aspirater) og er mer egnet enn indusert sputum hos barn med alvorlig respirasjonssvikt. Hos barn med presumptiv TB har Xpert MTB/RIF en sensitivitet på NPAer nær den som oppnås med indusert oppspytt [28], [35]. Nyere studier har vist lignende følsomhet av Xpert MTB/RIF på kombinasjonen av én avføring og én NPA sammenlignet med to indusert sputum eller to gastriske aspirater. Avføringstesting av Xpert MTB/RIF viser resultater nær luftveisprøver når det gjelder sensitivitet, men krever en forenklet prøvebehandlingsmetodikk for videre feltbruk. Flotasjonsmetoden, basert på Sheathers sukroseløsning brukt i PAANTHER-studien, viste lovende resultater, men er avhengig av sentrifugering og andre arbeidskrevende prosesser. Avføringsbehandling vil bli ytterligere optimalisert i Output 4 av TB-Speed-prosjektet for å muliggjøre implementering på et lavere helsevesennivå.

De fleste studier på TB-diagnostikk hos barn er tidlige proof-of-concepts eller studier som evaluerer diagnostisk nøyaktighet, samler inn og tester flere prøver ved bruk av eksisterende mikrobiologiske tester. Implementeringsstudier, med pasienthelseresultater som det primære endepunktet av interesse, blir sjelden implementert til tross for behovet for slike studier for å informere politikk. WHOs anbefaling om å bruke Xpert MTB/RIF hos barn var basert på diagnostisk nøyaktighet, men bevis for dens innvirkning på TB-utfallet er ikke evaluert. Som hos voksne, kan bruken hos barn ha en begrenset innvirkning på resultatet hos barn med sterk mistanke om tuberkulose, på grunn av vanlig bruk av empirisk behandling i disse populasjonene [48]-[51]. Imidlertid vil dette sannsynligvis være annerledes hos barn med alvorlig lungebetennelse med akutte symptomer, som TB vanligvis mistenkes for først etter at empirisk antibiotikabehandling har vist seg å være ineffektiv.

TB-Speed-tilnærmingen til tidlig påvisning av TB hos barn med alvorlig lungebetennelse:

I tråd med strategiene som forfektes av de nasjonale tuberkuloseprogrammene (NTP) i deltakende land, har TB-Speed-prosjektet som mål ikke bare å bidra til å redusere TB-assosiert dødelighet, men også å sette i gang en innovativ tilnærming for tidlig oppdagelse og behandling av tuberkulose hos små barn med alvorlig lungebetennelse for å gi tilgang til helsetjenester av høy kvalitet i denne svært sårbare gruppen.

Vår hypotese er at i land med høy TB-byrde, kan testing av små barn med alvorlig lungebetennelse for TB og starte de som tester positivt på anti-TB-behandling på presentasjonsdagen, redusere dødeligheten av alle årsaker gjennom reduksjon av dødeligheten tilskrevet TB. I denne sammenhengen foreslår etterforskerne en forskningsstudie for å vurdere innvirkningen på dødeligheten av å legge til systematisk tidlig påvisning av tuberkulose ved bruk av Ultra utført på NPAer og avføringsprøver til WHO SOC for barn med alvorlig lungebetennelse, etterfulgt av umiddelbar oppstart av anti- TB-behandling hos barn som tester positivt på noen av prøvene. Hvis det lykkes, vil denne intervensjonen kunne implementeres systematisk på distriktssykehusnivå der barn med alvorlig lungebetennelse henvises. Videre antar etterforskerne at intervensjonen vil øke TB-bevisstheten blant klinikere og kan føre til mer empirisk TB-behandling igangsatt sammenlignet med kontrollen. Dette rettferdiggjør ytterligere det trinnede kiledesignet som er valgt for denne studien.

Fra et helseøkonomisk perspektiv antar etterforskerne at fordelene i form av overlevelse og funksjonshemmede justerte leveår (DALYs) vil oppveie ekstra kostnader som påløper ved systematisk Ultra-testing hos barn med alvorlig lungebetennelse.

Dødelighet hos barn i alderen 2 til 59 måneder innlagt på sykehus med alvorlig lungebetennelse og dødelighet som kan tilskrives TB:

Det var anslagsvis 120 millioner lungebetennelsesepisoder hos barn yngre enn 5 år i 2011, inkludert 14 millioner alvorlige episoder. 1,3 millioner lungebetennelsesepisoder førte til døden. I 2014 reviderte WHO definisjonene for lungebetennelse og alvorlig lungebetennelse, og vurderte "brystinntrekkende lungebetennelse" som ikke-alvorlig og nedgraderte "lungebetennelse med alvorlighetstegn" fra svært alvorlig til alvorlig. Ambulant pleie og orale antibiotika anbefales nå for "brystinntrekkende lungebetennelse", og nå er det kun alvorlig lungebetennelse som rettferdiggjør henvisning fra primærhelsestasjoner til distriktssykehus for intravenøs (IV) antibiotika og oksygenbehandling ved behov.

Deltakende land og merverdi av multilandaspektet:

Virkningen av denne innovative tilnærmingen kan variere med TB-forekomst, samt noen geografiske og sesongmessige variasjoner som kan påvirke utbredelsen og etiologien til lungebetennelse hos små barn. For å gi et bedre grunnlag for generaliserbarhet av resultater, vil prosjektet finne sted i seks land med ulik epidemiologisk og miljømessig bakgrunn, i Afrika sør for Sahara (Kamerun, Elfenbenskysten, Mosambik, Uganda og Zambia) og Sørøst-Asia (Kambodsja). Kambodsja, Zambia og Mosambik er blant de 30 landene med høy tuberkulose i henhold til WHO-klassifiseringen.

Delstudien om Covid-19 vil vurdere utbredelsen og virkningen av Covid-19 hos små barn innlagt på sykehus med alvorlig lungebetennelse. Funnene i delstudiene forventes å veilede beslutningstakere og klinikere om potensielle spesifikke screening- og håndteringstiltak for disse sårbare gruppene av barn. De er også nøkkelen til å analysere resultater av TB-Speed ​​Pneumonia på dødelighet i sammenheng med Covid-19-utbruddet og for å ta hensyn til SARS-CoV-2-infeksjonsstatus i hovedstudieanalysen. Delstudien vil bli implementert i alle deltakerland unntatt Kambodsja.

På tidspunktet for registrering i TB-Speed ​​Pneumonia-hovedstudien, vil pasienter også få tilbud om å delta i Covid-støttestudien. Barn vil bli testet for SARS-Cov-2 på påmeldingsdagen. Varigheten av opptak til delstudiet vil være på totalt 6 måneder. Varighet av oppfølging for en bestemt deltaker vil være 12 uker, som i hovedstudien om lungebetennelse.