Virkningen af ​​systematisk tidlig tuberkulosedetektion ved brug af Xpert MTB/RIF Ultra hos børn med svær lungebetændelse i lande med høj tuberkulosebelastning (TB-speed lungebetændelse)

Lungebetændelse er den største dødsårsag hos børn under 5 år på verdensplan.

Der er voksende evidens for, at TB i høje TB-byrder er almindeligt hos børn med lungebetændelse, hvor op til 23 % af dem, der er indlagt på hospitalet med en indledende diagnose af lungebetændelse, senere bliver diagnosticeret som TB]. Dette gælder især i de afrikanske og asiatiske WHO-regioner, som tegnede sig for henholdsvis 30 % og 35 % af alle pædiatriske TB-tilfælde i 2016.

I disse regioner er dødsfaldet for børnelungebetændelse forbundet med TB høj, varierende fra 4 % til 21 % [8], med yngre alder, underernæring og HIV-infektion, der øger risikoen for død.

Den nuværende standard for pleje (SOC) for små børn med lungebetændelse betragter kun en diagnose af TB, hvis barnet har en historie med langvarige symptomer eller ikke reagerer på antibiotikabehandlinger. Derfor er TB ofte underdiagnosticeret eller diagnosticeret sent hos børn med lungebetændelse. Selvom TB er en kronisk sygdom hos voksne, viser nyere data, at varigheden af ​​luftvejssymptomer før indlæggelse kan være akut hos børn med svær lungebetændelse forbundet med TB [8]. At identificere TB-tilfælde tidligt og afkorte den diagnostiske forsinkelse for at påbegynde passende TB-behandling hos børn med klinisk præsentation af alvorlig akut lungebetændelse vil derfor sandsynligvis reducere dødeligheden.

Et forbedret molekylært diagnostisk værktøj til pædiatrisk TB:

Xpert MTB/RIF (Cepheid, USA) er en automatiseret nukleinsyreamplifikationstest (NAAT), der samtidig påviser Mycobacterium tuberculosis (MTB) og gener forbundet med resistens over for rifampicin. Analysen var et stort gennembrud i at bringe molekylære tests til diagnosticering af TB tættere på samfundet, med præstationer tæt på mykobakteriel kultur. WHO anbefalede derfor Xpert MTB/RIF som den første test, der skal bruges til diagnosticering af TB blandt populationer, der kan have lægemiddelresistent og/eller HIV-associeret TB.

I 2013 opdaterede WHO sin politik til at inkludere Xpert MTB/RIF som den indledende test til diagnosticering af TB hos børn, baseret på en systematisk gennemgang og metaanalyse, der viste en samlet sensitivitet på 66 % (CI 95 % 51-81) og en specificitet på 98 % (CI 95 % 96-99) af Xpert MTB/RIF udført på maveskylninger sammenlignet med dyrkning. WHO-anbefalinger, som er beskrevet i 2014-vejledningen om pædiatrisk TB, erklærede, at Xpert MTB/RIF kan bruges i stedet for smear-mikroskopi hos alle børn og bør anvendes til børn med HIV-infektion eller formodet multiresistent TB.

Selvom data om ydeevnen af ​​Xpert MTB/RIF hos børn med lungebetændelse er begrænsede, i Bangladesh var følsomheden på gastriske aspirater eller sputumprøver sammenlignet med dyrkning i denne gruppe svarende til den, der er rapporteret i andre undersøgelser.

Den næste generation af Xpert MTB/RIF-assay, Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra), har en detektionsgrænse på 16 kolonidannende enheder (CFU)/mL (sammenlignet med den nuværende version, som detekterer 130 CFU/mL), der repræsenterer en ca. 8 gange forbedring. Denne lavere tærskel svarer til detektionsniveauet for dyrkning og ville lette den hurtige diagnose af paucibacillær TB-sygdom, som ses hos børn. Retrospektive analyser på frosne luftvejsprøver hos børn har vist en følsomhed på 71 % for Ultra versus 47 % for Xpert MTB/RIF. En nylig offentliggjort undersøgelse afslører imidlertid en lavere specificitet af U ltra hos voksne, især hos dem med en tidligere TB-historie, hvilket potentielt kan resultere i falske diagnoser og overbehandling af TB. Selvom der er behov for yderligere prospektive undersøgelser, kan risikoen for falsk-positive resultater være mindre signifikant hos børn, da kun en lille del af børnene tidligere har haft TB. Den estimerede kliniske effekt af Ultra vil derfor sandsynligvis variere afhængigt af indstillingerne, hvor en nyere modeløvelse har fundet en større dødelighedsfordel i patientpopulationer med høj TB-prævalens, høj HIV-prævalens og høje dødelighedsrater for ubehandlet TB.

De nuværende WHO-anbefalinger for brugen af ​​Xpert MTB/RIF gælder også for brugen af ​​Ultra som den indledende diagnostiske test for alle voksne og børn med tegn og symptomer på TB. En opdatering af de nuværende retningslinjer for brug af Ultra er planlagt til 2018.

Alternative prøveindsamlingsmetoder tilpasset børn:

Små børn er ofte ude af stand til at opspytte opspyt, og der er ingen klar evidens og vejledning om, hvilken prøve eller kombination af prøver der skal bruges for at maksimere sandsynligheden for bakteriologisk bekræftelse af TB hos børn. På det programmatiske niveau kan implementering af gastriske aspirater og induceret sputum være udfordrende].

Vores forskningsgruppe og andre grupper i Afrika og Asien har vist, at alternative prøvetagningsmetoder såsom nasopharyngeal aspirater (NPA) og afføringsprøver er nemmere at implementere i ressourcebegrænsede omgivelser og tolereres bedre hos små og syge børn. Disse metoder kræver ikke, at et barn faster (som for gastriske aspirater) og er mere egnede end induceret opspyt hos børn med alvorligt respiratorisk underskud. Hos børn med formodet TB har Xpert MTB/RIF en sensitivitet på NPA'er tæt på den, der opnås med induceret sputum [28], [35]. Nylige undersøgelser har vist lignende følsomhed af Xpert MTB/RIF på kombinationen af ​​en afføring og en NPA sammenlignet med to induceret sputum eller to gastriske aspirater. Afføringstest af Xpert MTB/RIF viser resultater tæt på luftvejsprøver med hensyn til følsomhed, men kræver en forenklet prøvebehandlingsmetodologi til yderligere feltanvendelse. Flotationsmetoden, baseret på Sheathers saccharoseopløsning brugt i PAANTHER-undersøgelsen, viste lovende resultater, men er afhængig af centrifugering og andre arbejdskrævende processer. Afføringsbehandling vil blive yderligere optimeret i output 4 af TB-Speed-projektet for at muliggøre implementering på et lavere sundhedsniveau.

De fleste undersøgelser af TB-diagnostik hos børn er tidlige proof-of-concepts eller undersøgelser, der evaluerer diagnostisk nøjagtighed, indsamling og testning af flere prøver ved hjælp af eksisterende mikrobiologiske tests. Implementeringsundersøgelser, med patientsundhedsresultater som det primære endepunkt af interesse, implementeres sjældent på trods af behovet for sådanne undersøgelser for at informere om politikker. WHO's anbefaling om at bruge Xpert MTB/RIF til børn var baseret på diagnostisk nøjagtighed, men beviser for dets indvirkning på TB-resultatet er ikke blevet evalueret. Som hos voksne kan dets brug hos børn have en begrænset indvirkning på resultatet hos børn med en stærk mistanke om TB, på grund af den almindelige brug af empirisk behandling i disse populationer [48]-[51]. Dette vil dog sandsynligvis være anderledes hos børn med svær lungebetændelse med akutte symptomer, som man normalt kun mistænker TB for, efter at empirisk antibiotikabehandling har vist sig at være ineffektiv.

TB-Speed-tilgangen til tidlig påvisning af TB hos børn med svær lungebetændelse:

I overensstemmelse med de strategier, som de nationale tuberkuloseprogrammer (NTP'er) anbefaler i de deltagende lande, sigter TB-Speed-projektet ikke kun på at bidrage til reduktion af TB-associeret dødelighed, men også at igangsætte en innovativ tilgang til tidlig opdagelse og behandling af tuberkulose hos små børn med svær lungebetændelse for at give adgang til sundhedsydelser af høj kvalitet i denne meget sårbare gruppe.

Vores hypotese er, at i lande med høj TB-byrde, kan testning af små børn med svær lungebetændelse for TB og start af dem, der tester positive på anti-TB-behandling på præsentationsdagen, reducere dødeligheden af ​​alle årsager gennem reduktion af dødeligheden tilskrevet TB. I denne sammenhæng foreslår efterforskerne et forskningsstudie for at vurdere indvirkningen på dødeligheden af ​​at tilføje den systematiske tidlige påvisning af TB ved hjælp af Ultra udført på NPA'er og afføringsprøver til WHO SOC for børn med svær lungebetændelse, efterfulgt af øjeblikkelig påbegyndelse af anti- TB-behandling hos børn, der testede positivt på nogen af ​​prøverne. Hvis det lykkes, kan denne intervention systematisk implementeres på distriktshospitalniveau, hvor børn med svær lungebetændelse henvises. Endvidere antager efterforskerne, at interventionen vil øge TB-bevidstheden blandt klinikere og kan føre til mere empirisk TB-behandling iværksat sammenlignet med kontrollen. Dette retfærdiggør yderligere det stepped-wedge-design, der er valgt til denne undersøgelse.

Fra et sundhedsøkonomisk perspektiv antager efterforskerne, at fordelene i form af overlevelse og handicaptilpassede leveår (DALYs) vil opveje ekstra omkostninger ved systematisk ultra-testning hos børn med svær lungebetændelse.

Dødelighed hos børn i alderen 2 til 59 måneder indlagt med svær lungebetændelse og dødelighed, der kan tilskrives TB:

Der var anslået 120 millioner lungebetændelsesepisoder hos børn under 5 år i 2011, herunder 14 millioner alvorlige episoder. 1,3 millioner episoder med lungebetændelse førte til døden. I 2014 reviderede WHO definitionerne for lungebetændelse og svær lungebetændelse, idet man betragtede 'brystindtrækkende lungebetændelse' som ikke-alvorlig og nedjusterede 'lungebetændelse med sværhedstegn' fra meget alvorlig til svær. Ambulant pleje og orale antibiotika anbefales nu til 'brystindtrækkende lungebetændelse', og nu er det kun alvorlig lungebetændelse, der retfærdiggør henvisning fra primære sundhedscentre til distriktshospitaler for intravenøs (IV) antibiotika og iltbehandling, hvis det er nødvendigt.

Deltagende lande og merværdien af ​​multilandeaspektet:

Virkningen af ​​denne innovative tilgang kan variere med TB-forekomsten såvel som nogle geografiske og sæsonbestemte variationer, der kan påvirke forekomsten og ætiologien af ​​lungebetændelse hos små børn. For at give et bedre grundlag for generaliserbarheden af ​​resultater, vil projektet finde sted i seks lande med forskellig epidemiologisk og miljømæssig baggrund, i Afrika syd for Sahara (Cameroun, Cote d'Ivoire, Mozambique, Uganda og Zambia) og Sydøstasien (Cambodja). Cambodja, Zambia og Mozambique er blandt de 30 lande med høj TB-byrde ifølge WHO-klassificeringen.

Delstudiet om Covid-19 vil vurdere udbredelsen og virkningen af ​​Covid-19 hos små børn indlagt med svær lungebetændelse. Resultaterne af delstudiet forventes at vejlede politiske beslutningstagere og klinikere om potentielle specifikke screenings- og håndteringsforanstaltninger for disse sårbare grupper af børn. De er også nøglen til at analysere resultater af TB-Speed ​​Pneumonia på dødelighed i en sammenhæng med Covid-19-udbruddet og til at tage SARS-CoV-2-infektionsstatus i betragtning i hovedundersøgelsesanalysen. Delstudiet vil blive implementeret i alle deltagende lande undtagen Cambodja.

På tidspunktet for tilmelding til TB-Speed ​​Pneumonia-hovedundersøgelsen vil patienter også blive tilbudt at deltage i Covid-støttestudiet. Børn vil blive testet for SARS-Cov-2 på tilmeldingsdagen. Varigheden af ​​indskrivning til delstudiet vil være på i alt 6 måneder. Varigheden af ​​opfølgningen for en bestemt deltager vil være 12 uger, som i hovedpneumonistudiet.