Tuberkuloosin systemaattisen varhaisen havaitsemisen vaikutus Xpert MTB/RIF Ultralla lapsilla, joilla on vaikea keuhkokuume korkean tuberkuloositaakan maissa (TB-Speed ​​Pneumonia)

Keuhkokuume on alle 5-vuotiaiden lasten yleisin kuolinsyy maailmanlaajuisesti.

On yhä enemmän todisteita siitä, että tuberkuloosi on yleistä keuhkokuumepotilailla, kun tuberkuloosi on suuri, ja jopa 23 % sairaalaan joutuneista, joilla on keuhkokuumediagnoosi, diagnosoidaan myöhemmin tuberkuloosiksi]. Tämä pätee erityisesti Afrikan ja Aasian WHO-alueilla, joiden osuus kaikista lasten tuberkuloositapauksista vuonna 2016 oli 30 % ja 35 %.

Näillä alueilla tuberkuloosiin liittyvän lasten keuhkokuumeen kuolleisuusaste on korkea, vaihdellen 4 %:sta 21 %:iin [8], ja nuorempi ikä, aliravitsemus ja HIV-infektio lisäävät kuolemanriskiä.

Nykyinen hoitostandardi pienten lasten keuhkokuumeesta (SOC) ottaa tuberkuloosin diagnoosin huomioon vain, jos lapsella on ollut pitkittyneitä oireita tai jos lapsi ei reagoi antibioottihoitoon. Tästä syystä tuberkuloosi on usein alidiagnosoitu tai diagnosoidaan myöhään lapsilla, joilla on keuhkokuume. Vaikka tuberkuloosi on aikuisten krooninen sairaus, viimeaikaiset tiedot osoittavat, että hengitystieoireiden kesto ennen vastaanottoa voi olla akuuttia lapsilla, joilla on vaikea tuberkuloosiin liittyvä keuhkokuume [8]. Siten tuberkuloositapausten varhainen tunnistaminen ja diagnostisen viiveen lyhentäminen asianmukaisen tuberkuloosihoidon aloittamiseksi lapsilla, joilla on kliininen oire vakavasta akuutista keuhkokuumeesta, vähentää todennäköisesti kuolleisuutta.

Parannettu molekyylidiagnostiikkatyökalu lasten tuberkuloosiin:

Xpert MTB/RIF (Cepheid, USA) on automatisoitu nukleiinihappoamplifikaatiotesti (NAAT), joka havaitsee samanaikaisesti Mycobacterium tuberculosis (MTB) ja geenit, jotka liittyvät rifampisiiniresistenssiin. Analyysi oli merkittävä läpimurto tuberkuloosin diagnosointiin tarkoitettujen molekyylitestien tuomisessa lähemmäksi yhteisöä, ja niiden suorituskyky oli lähellä mykobakteeriviljelmää. Tästä syystä WHO suositteli Xpert MTB/RIF:ää ensimmäiseksi testiksi tuberkuloosin diagnosoinnissa potilailla, joilla saattaa olla lääkeresistentti ja/tai HIV:hen liittyvä tuberkuloosi.

Vuonna 2013 WHO päivitti politiikkaansa sisällyttämällä Xpert MTB/RIF:n ensimmäiseksi testiksi lasten tuberkuloosin diagnosoinnissa. Tämä perustui systemaattiseen tarkasteluun ja meta-analyysiin, joka osoitti 66 %:n yhdistettyä herkkyyttä (CI 95 % 51–81) ja 98 %:n (CI 95 % 96-99) spesifisyys Xpert MTB/RIF:stä mahahuuhteluissa verrattuna viljelmään. WHO:n suosituksissa, jotka on kuvattu yksityiskohtaisesti vuoden 2014 lasten tuberkuloosia koskevissa ohjeissa, todettiin, että Xpert MTB/RIF:ää voidaan käyttää sivelymikroskoopin sijasta kaikilla lapsilla, ja sitä tulisi käyttää lapsilla, joilla on HIV-infektio tai oletettu monilääkeresistentti tuberkuloosi.

Vaikka tiedot Xpert MTB/RIF:n tehokkuudesta keuhkokuumetta sairastavilla lapsilla ovat rajalliset, Bangladeshissa maha-aspiraatti- tai yskösnäytteiden herkkyys verrattuna viljelmään tässä ryhmässä oli sama kuin muissa tutkimuksissa raportoitu.

Xpert MTB/RIF -määrityksen seuraavan sukupolven, Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra), havaitsemisraja on 16 pesäkettä muodostavaa yksikköä (CFU)/ml (verrattuna nykyiseen versioon, joka havaitsee 130 CFU/ml), mikä edustaa noin 8-kertainen parannus. Tämä alempi kynnys on samanlainen kuin viljelmän havaitsemistaso ja helpottaisi lapsilla havaitun pausibasillaarisen tuberkuloosin nopeaa diagnosointia. Lasten pakastettujen hengitysnäytteiden retrospektiiviset analyysit ovat osoittaneet 71 %:n herkkyyden Ultralle ja 47 %:lle Xpert MTB/RIF:lle. Äskettäin julkaistu tutkimus paljastaa kuitenkin U ltran alhaisemman spesifisyyden aikuisilla, erityisesti niillä, joilla on aiemmin ollut tuberkuloosi, mikä saattaa johtaa vääriin diagnooseihin ja tuberkuloosin ylihoitoon. Vaikka lisätutkimuksia tarvitaan, väärien positiivisten tulosten riski saattaa olla pienempi lapsilla, koska vain pienellä osalla lapsista on aiemmin ollut tuberkuloosi. Ultran arvioitu kliininen vaikutus vaihtelee siksi todennäköisesti asetusten mukaan, ja äskettäin tehdyssä mallinnusharjoituksessa havaittiin suurempi kuolleisuushyöty potilasryhmissä, joilla on korkea tuberkuloosin esiintyvyys, korkea HIV:n esiintyvyys ja korkeat tapausten kuolleisuussuhteet hoitamattomassa tuberkuloosissa.

Nykyiset WHO:n suositukset Xpert MTB/RIF:n käytöstä koskevat myös Ultran käyttöä ensimmäisen diagnostisena testinä kaikille aikuisille ja lapsille, joilla on tuberkuloosin merkkejä ja oireita. Nykyisten Ultran käytön ohjeiden päivitys on suunniteltu vuodelle 2018.

Vaihtoehtoiset näytteenottomenetelmät lapsille sovitetut:

Pienet lapset eivät usein pysty eristämään ysköstä, eikä ole olemassa selkeitä todisteita ja ohjeita siitä, mitä näytettä tai näytteiden yhdistelmää tulisi käyttää, jotta lasten tuberkuloosin bakteriologinen vahvistus olisi mahdollisimman suuri. Ohjelmatasolla mahaaspiraatioiden ja indusoidun ysköksen toteuttaminen voi olla haastavaa].

Tutkimusryhmämme ja muut ryhmät Afrikassa ja Aasiassa ovat osoittaneet, että vaihtoehtoiset näytteenottomenetelmät, kuten nenänielun aspiraatit (NPA) ja ulostenäytteet, ovat helpompia ottaa käyttöön rajoitetuissa olosuhteissa ja ne ovat paremmin siedettyjä pienillä ja sairailla lapsilla. Nämä menetelmät eivät edellytä lapsen paastoamista (kuten maha-aspiraattien tapauksessa), ja ne sopivat paremmin kuin indusoitu yskös lapsille, joilla on vaikea hengitysvajaus. Lapsilla, joilla on oletettu tuberkuloosi, Xpert MTB/RIF on herkkyys NPA:lle lähellä indusoidulla ysköksellä saavutettua herkkyyttä [28], [35]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet Xpert MTB/RIF:n samanlaisen herkkyyden yhden ulosteen ja yhden NPA:n yhdistelmässä verrattuna kahteen indusoituun yskökseen tai kahteen maha-aspiraatioon. Xpert MTB/RIF:n ulostetesti osoittaa herkkyyden suhteen lähellä hengitysnäytteitä, mutta vaatii yksinkertaistetun näytteenkäsittelymenetelmän myöhempää kenttäkäyttöä varten. PAANTHER-tutkimuksessa käytettyyn Sheatherin sakkaroosiliuokseen perustuva vaahdotusmenetelmä antoi lupaavia tuloksia, mutta perustuu sentrifugointiin ja muihin työvaltaisiin prosesseihin. Ulosteiden käsittelyä optimoidaan edelleen TB-Speed-projektin Output 4:ssä mahdollistamaan toteutus alemmalla terveydenhuollon tasolla.

Useimmat lasten tuberkuloosin diagnostiikkaa koskevat tutkimukset ovat varhaisia ​​käsitteiden todisteita tai tutkimuksia, jotka arvioivat diagnostista tarkkuutta keräämällä ja testaamalla useita näytteitä olemassa olevilla mikrobiologisilla testeillä. Toteutustutkimuksia, joissa potilaan terveyteen liittyvät tulokset ovat ensisijaisena kiinnostavana päätepisteenä, toteutetaan harvoin huolimatta siitä, että tällaisia ​​tutkimuksia tarvitaan politiikkaa varten. WHO:n suositus käyttää Xpert MTB/RIF:ää lapsille perustui diagnostiseen tarkkuuteen, mutta näyttöä sen vaikutuksesta tuberkuloosin lopputulokseen ei ole arvioitu. Kuten aikuisilla, sen käytöllä lapsilla voi olla rajallinen vaikutus niiden lasten tuloksiin, joilla on vahva epäilys tuberkuloosista, koska näissä populaatioissa käytetään yleisesti empiiristä hoitoa [48]–[51]. Tämä on kuitenkin todennäköisesti erilainen lapsilla, joilla on vaikea keuhkokuume, jossa on akuutteja oireita. Tuberkuloosia epäillään yleensä vasta sen jälkeen, kun empiirinen antibioottihoito on osoittautunut tehottomaksi.

TB-Speed-lähestymistapa tuberkuloosin varhaiseen havaitsemiseen lapsilla, joilla on vaikea keuhkokuume:

Osallistujamaissa kansallisten tuberkuloosiohjelmien (NTP) kannattamien strategioiden mukaisesti TB-Speed-hankkeen tavoitteena ei ole pelkästään vähentää tuberkuloosiin liittyvää kuolleisuutta, vaan myös käynnistää innovatiivinen lähestymistapa varhaiseen havaitsemiseen ja hoitoon. vaikeaa keuhkokuumetta sairastavien pienten lasten tuberkuloosin leviäminen, jotta tämä erittäin haavoittuva ryhmä voisi saada korkealaatuista terveydenhuoltoa.

Hypoteesimme on, että korkean tuberkuloositaakan maissa testaamalla pienten lasten, joilla on vaikea keuhkokuume, tuberkuloosin varalta ja aloittamalla niille, joiden testitulos on positiivinen, anti-TB-hoito esityspäivänä voisi vähentää kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta vähentämällä tuberkuloosin aiheuttamaa kuolleisuutta. Tässä yhteydessä tutkijat ehdottavat tutkimusta, jossa arvioidaan kuolleisuuteen kohdistuvaa vaikutusta tuberkuloosin systemaattisen varhaisen havaitsemisen lisäämisellä NPA:ista ja ulostenäytteistä tehdyllä Ultralla WHO:n SOC:iin vaikeasta keuhkokuumeesta kärsiville lapsille, minkä jälkeen aloitetaan välittömästi anti- Tuberkuloosin hoito lapsilla, joiden testi on positiivinen missä tahansa näytteessä. Jos se onnistuu, tämä interventio voitaisiin toteuttaa järjestelmällisesti piirisairaalatasolla, jonne ohjataan vakavasta keuhkokuumeesta kärsiviä lapsia. Lisäksi tutkijat olettavat, että interventio lisää tuberkuloositietoisuutta kliinikkojen keskuudessa ja voi johtaa empiirisempään tuberkuloosin hoitoon verrattuna kontrolliin. Tämä oikeuttaa edelleen tähän tutkimukseen valitun porrastetun kiilarakenteen.

Terveystalouden näkökulmasta tutkijat olettavat, että eloonjäämiseen ja vammaisuuteen mukautettuihin elinvuosiin (DALY) liittyvät edut ovat suuremmat kuin lisäkustannukset, jotka aiheutuvat järjestelmällisestä Ultra-testistä vaikeasta keuhkokuumeesta kärsivillä lapsilla.

Kuolleisuus 2–59 kuukauden ikäisillä lapsilla, jotka ovat sairaalahoidossa vakavan keuhkokuumeen vuoksi, ja tuberkuloosiin liittyvä kuolleisuus:

Vuonna 2011 alle 5-vuotiailla lapsilla oli arviolta 120 miljoonaa keuhkokuumeepisodia, joista 14 miljoonaa oli vakavia. 1,3 miljoonaa keuhkokuumejaksoa johti kuolemaan. Vuonna 2014 WHO tarkisti keuhkokuumeen ja vaikean keuhkokuumeen määritelmät pitäen "rintakehään sisäänvetävää keuhkokuumetta" ei-vakavana ja alentaen "keuhkokuumeen, jossa on vakavia merkkejä" erittäin vaikeasta vakavaksi. Ambulatorista hoitoa ja suun kautta otettavia antibiootteja suositellaan nyt "rintakeuhkokuumeeseen", ja nyt vain vaikea keuhkokuume oikeuttaa lähetteen perusterveydenhuollon keskuksista piirisairaaloihin laskimonsisäisiä (IV) antibiootteja ja tarvittaessa happihoitoa varten.

Osallistujamaat ja usean maan ulottuvuuden lisäarvo:

Tämän innovatiivisen lähestymistavan vaikutus voi vaihdella tuberkuloosin ilmaantuvuuden sekä maantieteellisen ja kausittaisen vaihtelun mukaan, mikä voi vaikuttaa pienten lasten keuhkokuumeen esiintyvyyteen ja etiologiaan. Paremman pohjan luomiseksi tulosten yleistymiselle hanke toteutetaan kuudessa maassa, joilla on erilaiset epidemiologiset ja ympäristötaustat, Saharan eteläpuolisessa Afrikassa (Kamerun, Norsunluurannikko, Mosambik, Uganda ja Sambia) ja Kaakkois-Aasiassa. (Kambodža). Kambodža, Sambia ja Mosambik ovat WHO:n luokituksen mukaan 30 korkean tuberkuloosimaan joukossa.

Covid-19-alatutkimuksessa arvioidaan Covid-19:n esiintyvyyttä ja vaikutuksia pienillä lapsilla, jotka ovat sairaalahoidossa vaikean keuhkokuumeen vuoksi. Alatutkimuksen tulosten odotetaan ohjaavan päätöksentekijöitä ja kliinikkoja mahdollisiin erityisiin seulonta- ja hoitotoimenpiteisiin näille haavoittuville lapsiryhmille. Ne ovat myös avainasemassa analysoitaessa TB-Speed ​​Pneumonia -tuloksia kuolleisuudesta Covid-19-epidemian yhteydessä ja otettaessa huomioon SARS-CoV-2-infektiotilanne päätutkimuksen analyysissä. Osatutkimus toteutetaan kaikissa osallistujamaissa Kambodžaa lukuun ottamatta.

TB-Speed ​​Pneumonia -päätutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä potilaille tarjotaan myös osallistumista Covid-apututkimukseen. Lapset testataan SARS-Cov-2:n varalta ilmoittautumispäivänä. Osatutkimukseen ilmoittautumisen kesto on yhteensä 6 kuukautta. Tietyn osallistujan seurannan kesto on 12 viikkoa, kuten Pneumonia-päätutkimuksessa.