Wpływ systematycznego wczesnego wykrywania gruźlicy za pomocą Xpert MTB/RIF Ultra u dzieci z ciężkim zapaleniem płuc w krajach o dużym obciążeniu gruźlicą (TB-Speed ​​Pneumonia)

Zapalenie płuc jest główną przyczyną śmierci dzieci w wieku poniżej 5 lat na całym świecie.

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że w warunkach dużego obciążenia gruźlicą gruźlica jest powszechna u dzieci z zapaleniem płuc, przy czym do 23% osób przyjętych do szpitala ze wstępną diagnozą zapalenia płuc zostaje później zdiagnozowana jako gruźlica]. Jest to szczególnie prawdziwe w afrykańskich i azjatyckich regionach WHO, które odpowiadały odpowiednio za 30% i 35% wszystkich przypadków gruźlicy u dzieci w 2016 r.

W tych regionach śmiertelność z powodu dziecięcego zapalenia płuc związanego z gruźlicą jest wysoka i waha się od 4% do 21% [8], a młodszy wiek, niedożywienie i zakażenie wirusem HIV zwiększają ryzyko zgonu.

Obecny standard opieki (SOC) dla małych dzieci z zapaleniem płuc uwzględnia rozpoznanie gruźlicy tylko wtedy, gdy dziecko ma historię przedłużających się objawów lub nie reaguje na leczenie antybiotykami. W związku z tym gruźlica jest często niedodiagnozowana lub diagnozowana późno u dzieci z zapaleniem płuc. Chociaż gruźlica jest chorobą przewlekłą u dorosłych, ostatnie dane wskazują, że czas trwania objawów ze strony układu oddechowego przed przyjęciem do szpitala może być ostry u dzieci z ciężkim zapaleniem płuc związanym z gruźlicą [8]. W związku z tym wczesna identyfikacja przypadków gruźlicy i skrócenie opóźnienia diagnostycznego w celu rozpoczęcia odpowiedniego leczenia gruźlicy u dzieci z objawami klinicznymi ciężkiego ostrego zapalenia płuc prawdopodobnie zmniejszy śmiertelność.

Udoskonalone narzędzie do diagnostyki molekularnej gruźlicy dziecięcej:

Xpert MTB/RIF (Cepheid, USA) to automatyczny test amplifikacji kwasów nukleinowych (NAAT), który jednocześnie wykrywa Mycobacterium tuberculosis (MTB) i geny związane z opornością na ryfampicynę. Test był wielkim przełomem w przybliżeniu społeczności testów molekularnych do diagnozowania gruźlicy, z wydajnością zbliżoną do hodowli prątków. Dlatego WHO zaleciła Xpert MTB/RIF jako pierwszy test do zastosowania w diagnostyce gruźlicy wśród populacji, które mogą mieć gruźlicę lekooporną i/lub związaną z HIV.

W 2013 roku WHO zaktualizowała swoją politykę, włączając Xpert MTB/RIF jako wstępny test do diagnozowania gruźlicy u dzieci, w oparciu o przegląd systematyczny i metaanalizę wykazującą zbiorczą czułość 66% (CI 95% 51-81) i swoistość 98% (CI 95% 96-99) testu Xpert MTB/RIF wykonanego na płukaniach żołądka w porównaniu z posiewem. Zalecenia WHO, wyszczególnione w wytycznych z 2014 r. dotyczących gruźlicy u dzieci, stwierdzają, że Xpert MTB/RIF może być stosowany zamiast rozmazu mikroskopowego u wszystkich dzieci i powinien być stosowany u dzieci zakażonych wirusem HIV lub z podejrzeniem gruźlicy wielolekoopornej.

Chociaż dane dotyczące działania systemu Xpert MTB/RIF u dzieci z zapaleniem płuc są ograniczone, w Bangladeszu czułość na aspiraty żołądkowe lub próbki plwociny w porównaniu z posiewem w tej grupie była równoważna czułości zgłaszanej w innych badaniach.

Kolejna generacja testu Xpert MTB/RIF, Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra), ma limit wykrywalności 16 jednostek tworzących kolonie (CFU)/mL (w porównaniu z obecną wersją, która wykrywa 130 CFU/mL), co odpowiada około 8-krotną poprawę. Ten niższy próg jest podobny do poziomu wykrywalności hodowli i ułatwiłby szybką diagnozę gruźlicy paucibacilarnej obserwowanej u dzieci. Retrospektywne analizy zamrożonych próbek z dróg oddechowych u dzieci wykazały czułość 71% dla Ultra w porównaniu do 47% dla Xpert MTB/RIF. Niedawno opublikowane badanie ujawnia jednak niższą specyficzność Ultra u dorosłych, szczególnie u osób z gruźlicą w wywiadzie, co może skutkować fałszywymi diagnozami i nadmiernym leczeniem gruźlicy. Chociaż potrzebne są dalsze badania prospektywne, ryzyko wyników fałszywie dodatnich może być mniejsze u dzieci, ponieważ tylko niewielka część dzieci chorowała wcześniej na gruźlicę. Szacowany wpływ kliniczny Ultra prawdopodobnie będzie się zatem różnić w zależności od ustawień, przy czym ostatnie modelowanie wykazało większą śmiertelność w populacjach pacjentów z wysoką częstością występowania gruźlicy, wysoką częstością występowania HIV i wysokimi wskaźnikami śmiertelności przypadków nieleczonej gruźlicy.

Aktualne zalecenia WHO dotyczące stosowania Xpert MTB/RIF dotyczą również stosowania Ultra jako wstępnego testu diagnostycznego u wszystkich dorosłych i dzieci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi gruźlicy. Na rok 2018 planowana jest aktualizacja aktualnych wytycznych korzystania z Ultra.

Alternatywne metody pobierania próbek dostosowane do dzieci:

Małe dzieci często nie są w stanie odkrztusić plwociny i nie ma jednoznacznych dowodów ani wytycznych dotyczących tego, jakiej próbki lub kombinacji próbek należy użyć, aby zmaksymalizować prawdopodobieństwo bakteriologicznego potwierdzenia gruźlicy u dzieci. Na poziomie programowym wdrożenie aspiratów żołądkowych i indukowanej plwociny może być trudne].

Nasza grupa badawcza i inne grupy w Afryce i Azji wykazały, że alternatywne metody pobierania próbek, takie jak aspiraty nosowo-gardłowe (NPA) i próbki kału, są łatwiejsze do wdrożenia w warunkach ograniczonych zasobów i są lepiej tolerowane przez małe i chore dzieci. Metody te nie wymagają od dziecka poszczenia (jak w przypadku aspiratów żołądkowych) i są bardziej odpowiednie niż indukowanie plwociny u dzieci z ciężkim deficytem oddechowym. U dzieci z podejrzeniem gruźlicy Xpert MTB/RIF ma czułość na NPA zbliżoną do tej uzyskiwanej przy indukowanej plwocinie [28], [35]. Ostatnie badania wykazały podobną czułość testu Xpert MTB/RIF na połączenie jednego stolca i jednego NPA w porównaniu z dwoma indukowanymi plwocinami lub dwoma aspiratami żołądkowymi. Badanie kału za pomocą Xpert MTB/RIF daje wyniki zbliżone do próbek pochodzących z dróg oddechowych pod względem czułości, ale wymaga uproszczonej metodologii przetwarzania próbek do dalszego wykorzystania w terenie. Metoda flotacji, oparta na roztworze sacharozy Sheathera zastosowana w badaniu PAANTHER, dała obiecujące wyniki, ale opiera się na wirowaniu i innych pracochłonnych procesach. Przetwarzanie stolca będzie dalej optymalizowane w wyniku 4 projektu TB-Speed, aby umożliwić wdrożenie na niższym poziomie opieki zdrowotnej.

Większość badań dotyczących diagnostyki gruźlicy u dzieci to wczesne weryfikacje koncepcji lub badania, które oceniają dokładność diagnostyczną, gromadząc i testując wiele próbek przy użyciu istniejących testów mikrobiologicznych. Badania wdrożeniowe, których głównym punktem końcowym są wyniki zdrowotne pacjentów, są rzadko przeprowadzane, mimo że takie badania są potrzebne do kształtowania polityki. Zalecenie WHO dotyczące stosowania Xpert MTB/RIF u dzieci opierało się na dokładności diagnostycznej, ale nie oceniono dowodów na jego wpływ na rokowanie gruźlicy. Podobnie jak u dorosłych, jego stosowanie u dzieci może mieć ograniczony wpływ na rokowanie u dzieci z silnym podejrzeniem gruźlicy, ze względu na powszechne stosowanie leczenia empirycznego w tych populacjach [48]-[51]. Jednak prawdopodobnie będzie inaczej u dzieci z ciężkim zapaleniem płuc z ostrymi objawami, w przypadku których gruźlicę zwykle podejrzewa się dopiero po wykazaniu nieskuteczności antybiotykoterapii empirycznej.

Podejście TB-Speed ​​do wczesnego wykrywania gruźlicy u dzieci z ciężkim zapaleniem płuc:

Zgodnie ze strategiami zalecanymi przez Krajowe Programy Gruźlicy (NTP) w krajach uczestniczących, projekt TB-Speed ​​ma na celu nie tylko przyczynienie się do zmniejszenia śmiertelności związanej z gruźlicą, ale także zainicjowanie innowacyjnego podejścia do wczesnego wykrywania i leczenia gruźlicy gruźlicy u małych dzieci z ciężkim zapaleniem płuc, aby umożliwić dostęp do wysokiej jakości opieki zdrowotnej w tej bardzo wrażliwej grupie.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​w krajach o wysokim obciążeniu gruźlicą badanie małych dzieci z ciężkim zapaleniem płuc w kierunku gruźlicy i rozpoczynanie leczenia przeciwgruźliczego dzieciom z pozytywnym wynikiem w dniu zgłoszenia mogłoby zmniejszyć śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny poprzez zmniejszenie śmiertelności przypisywanej gruźlicy. W tym kontekście badacze proponują przeprowadzenie badania w celu oceny wpływu na śmiertelność dodania systematycznego wczesnego wykrywania gruźlicy za pomocą ultrasonografii na NPA i próbkach kału do SOC WHO dla dzieci z ciężkim zapaleniem płuc, po którym następuje natychmiastowe rozpoczęcie leczenia przeciwbakteryjnego. Leczenie gruźlicy u dzieci z pozytywnym wynikiem na którejkolwiek z próbek. Jeśli się powiedzie, interwencja ta mogłaby być systematycznie wdrażana na poziomie szpitali rejonowych, do których kierowane są dzieci z ciężkim zapaleniem płuc. Ponadto badacze stawiają hipotezę, że interwencja podniesie świadomość klinicystów na temat gruźlicy i może prowadzić do rozpoczęcia bardziej empirycznego leczenia gruźlicy w porównaniu z grupą kontrolną. To dodatkowo uzasadnia projekt klina schodkowego wybrany do tego badania.

Z perspektywy ekonomii zdrowia badacze wysuwają hipotezę, że korzyści w zakresie przeżycia i lat życia skorygowanych niepełnosprawnością (DALY) przewyższą dodatkowe koszty ponoszone przez systematyczne testy Ultra u dzieci z ciężkim zapaleniem płuc.

Śmiertelność dzieci w wieku od 2 do 59 miesięcy hospitalizowanych z powodu ciężkiego zapalenia płuc i śmiertelności z powodu gruźlicy:

Szacuje się, że w 2011 roku wystąpiło około 120 milionów epizodów zapalenia płuc u dzieci w wieku poniżej 5 lat, w tym 14 milionów ciężkich epizodów. 1,3 miliona epizodów zapalenia płuc doprowadziło do śmierci. W 2014 r. WHO zrewidowała definicje zapalenia płuc i ciężkiego zapalenia płuc, uznając „zapalenie płuc wciągające w klatkę piersiową” za nieciężkie i obniżając stopień „zapalenia płuc z objawami ciężkości” z bardzo ciężkiego do ciężkiego. Opieka ambulatoryjna i doustne antybiotyki są obecnie zalecane w przypadku „zapalenia płuc w klatce piersiowej”, a teraz tylko ciężkie zapalenie płuc uzasadnia skierowanie z ośrodków podstawowej opieki zdrowotnej do szpitali okręgowych na dożylne (IV) antybiotyki i tlenoterapię, jeśli to konieczne.

Kraje uczestniczące i wartość dodana aspektu wielokrajowego:

Wpływ tego innowacyjnego podejścia może się różnić w zależności od zachorowalności na gruźlicę, a także pewnej zmienności geograficznej i sezonowej, która może wpływać na częstość występowania i etiologię zapalenia płuc u małych dzieci. Aby zapewnić lepszą podstawę do uogólniania wyników, projekt będzie realizowany w sześciu krajach o różnych podstawach epidemiologicznych i środowiskowych, w Afryce Subsaharyjskiej (Kamerun, Wybrzeże Kości Słoniowej, Mozambik, Uganda i Zambia) oraz w Azji Południowo-Wschodniej (Kambodża). Kambodża, Zambia i Mozambik należą do 30 krajów o wysokim obciążeniu gruźlicą według klasyfikacji WHO.

Badanie cząstkowe dotyczące Covid-19 oceni rozpowszechnienie i wpływ Covid-19 na małe dzieci hospitalizowane z powodu ciężkiego zapalenia płuc. Oczekuje się, że wyniki badań cząstkowych pomogą decydentom politycznym i klinicystom w zakresie potencjalnych konkretnych środków badań przesiewowych i zarządzania tymi wrażliwymi grupami dzieci. Są one również kluczowe do analizy wyników TB-Speed ​​Pneumonia dotyczących śmiertelności w kontekście wybuchu Covid-19 oraz do uwzględnienia statusu zakażenia SARS-CoV-2 w analizie badania głównego. Badanie cząstkowe zostanie wdrożone we wszystkich uczestniczących krajach z wyjątkiem Kambodży.

W momencie włączenia do głównego badania TB-Speed ​​Pneumonia pacjentom zostanie również zaproponowany udział w dodatkowym badaniu Covid. Dzieci zostaną przebadane w kierunku SARS-Cov-2 w dniu zapisów. Czas trwania rejestracji w badaniu cząstkowym wyniesie łącznie 6 miesięcy. Czas obserwacji dla konkretnego uczestnika wyniesie 12 tygodni, tak jak w głównym badaniu dotyczącym zapalenia płuc.