Влияние систематического раннего выявления туберкулеза с помощью Xpert MTB/RIF Ultra у детей с тяжелой пневмонией в странах с высоким бременем туберкулеза (ТБ-ускоренная пневмония)

Пневмония является ведущей причиной смерти детей в возрасте до 5 лет во всем мире.

Появляется все больше данных о том, что в условиях высокого бремени туберкулеза туберкулез часто встречается у детей с пневмонией, при этом до 23% госпитализированных с первоначальным диагнозом пневмонии позже диагностируют как туберкулез]. Это особенно актуально для Африканского и Азиатского регионов ВОЗ, на которые в 2016 г. приходилось 30% и 35% всех случаев детского ТБ соответственно.

В этих регионах уровень летальности от детской пневмонии, связанной с туберкулезом, высок и колеблется от 4% до 21% [8], при этом более молодой возраст, недоедание и ВИЧ-инфекция повышают риск смерти.

Текущий стандарт медицинской помощи (SOC) для детей младшего возраста с пневмонией предусматривает диагноз ТБ только в том случае, если у ребенка в анамнезе имеются длительные симптомы или он не отвечает на лечение антибиотиками. Таким образом, у детей с пневмонией туберкулез часто не диагностируется или диагностируется поздно. Хотя ТБ является хроническим заболеванием у взрослых, последние данные показывают, что продолжительность респираторных симптомов до госпитализации может быть острой у детей с тяжелой пневмонией, связанной с ТБ [8]. Следовательно, раннее выявление случаев ТБ и сокращение задержки диагностики для начала соответствующего лечения ТБ у детей с клиническими проявлениями тяжелой острой пневмонии, вероятно, снизит смертность.

Улучшенный инструмент молекулярной диагностики детского ТБ:

Xpert MTB/RIF (Cepheid, США) представляет собой автоматизированный тест амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), который одновременно выявляет Mycobacterium tuberculosis (MTB) и гены, ассоциированные с устойчивостью к рифампицину. Анализ стал крупным прорывом в приближении молекулярных тестов для диагностики ТБ к сообществу, с характеристиками, близкими к культуре микобактерий. Поэтому ВОЗ рекомендовала Xpert MTB/RIF в качестве первого теста для диагностики ТБ среди групп населения, у которых может быть лекарственно-устойчивый и/или ВИЧ-ассоциированный ТБ.

В 2013 г. ВОЗ обновила свою политику, включив Xpert MTB/RIF в качестве начального теста для диагностики ТБ у детей на основе систематического обзора и метаанализа, показавших совокупную чувствительность 66% (ДИ 95% 51-81) и специфичность 98% (ДИ 95% 96–99) теста Xpert MTB/RIF, выполненного на промывании желудка, по сравнению с посевом. В рекомендациях ВОЗ, подробно изложенных в руководстве по педиатрическому ТБ 2014 г., говорится, что Xpert MTB/RIF можно использовать вместо микроскопии мазка у всех детей и следует использовать у детей с ВИЧ-инфекцией или предполагаемым туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью.

Хотя данные об эффективности Xpert MTB/RIF у детей с пневмонией ограничены, в Бангладеш чувствительность желудочных аспиратов или образцов мокроты по сравнению с культурой в этой группе была эквивалентна той, о которой сообщалось в других исследованиях.

Анализ нового поколения Xpert MTB/RIF, Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra), имеет предел обнаружения 16 колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл (по сравнению с текущей версией, которая обнаруживает 130 КОЕ/мл), что соответствует примерно в 8 раз лучше. Этот более низкий порог подобен уровню обнаружения культуры и будет способствовать быстрой диагностике олигобациллярного туберкулеза, наблюдаемого у детей. Ретроспективный анализ замороженных образцов из дыхательных путей у детей показал чувствительность 71 % для Ultra по сравнению с 47 % для Xpert MTB/RIF. Недавно опубликованное исследование показывает, однако, более низкую специфичность Ultra у взрослых, особенно у тех, у кого в анамнезе был ТБ, что может привести к ложным диагнозам и чрезмерному лечению ТБ. Хотя необходимы дальнейшие проспективные исследования, риск ложноположительных результатов у детей может быть менее значительным, поскольку лишь небольшая часть детей ранее болела туберкулезом. Таким образом, предполагаемое клиническое воздействие Ultra, вероятно, будет варьироваться в зависимости от условий: недавнее моделирование выявило большее преимущество в отношении смертности в популяциях пациентов с высокой распространенностью туберкулеза, высокой распространенностью ВИЧ и высокими показателями летальности при нелеченном туберкулезе.

Текущие рекомендации ВОЗ по использованию Xpert MTB/RIF также относятся к использованию Ultra в качестве начального диагностического теста для всех взрослых и детей с признаками и симптомами ТБ. Обновление текущих рекомендаций по использованию Ultra запланировано на 2018 год.

Альтернативные методы сбора образцов, адаптированные для детей:

Маленькие дети часто не могут откашливать мокроту, и нет четких доказательств и указаний относительно того, какой образец или комбинацию образцов следует использовать, чтобы максимально увеличить вероятность бактериологического подтверждения ТБ у детей. На программном уровне реализация аспиратов желудка и индуцированной мокроты может быть сложной задачей].

Наша исследовательская группа и другие группы в Африке и Азии показали, что альтернативные методы сбора образцов, такие как назофарингеальные аспираты (NPA) и образцы кала, легче применять в условиях ограниченных ресурсов и они лучше переносятся маленькими и больными детьми. Эти методы не требуют голодания ребенка (как при аспирации желудка) и более подходят, чем индуцированная мокрота, у детей с тяжелым респираторным дефицитом. У детей с подозрением на туберкулез Xpert MTB/RIF имеет чувствительность к NPA, близкую к той, которая достигается при использовании индуцированной мокроты [28], [35]. Недавние исследования показали одинаковую чувствительность Xpert MTB/RIF к комбинации одного стула и одного NPA по сравнению с двумя индуцированными мокротами или двумя желудочными аспиратами. Тестирование стула с помощью Xpert MTB/RIF показывает результаты, близкие к респираторным образцам с точки зрения чувствительности, но требует упрощенной методологии обработки образцов для дальнейшего использования в полевых условиях. Метод флотации, основанный на растворе сахарозы Шезера, использованном в исследовании PAANTHER, показал многообещающие результаты, но основан на центрифугировании и других трудоемких процессах. Обработка стула будет дополнительно оптимизирована в Результате 4 проекта TB-Speed, чтобы обеспечить внедрение на более низком уровне здравоохранения.

Большинство исследований по диагностике детского ТБ представляют собой ранние проверки концепции или исследования, которые оценивают точность диагностики, собирая и тестируя несколько образцов с использованием существующих микробиологических тестов. Исследования по внедрению, в которых исходы для здоровья пациентов являются основной конечной точкой интереса, редко проводятся, несмотря на необходимость таких исследований для обоснования политики. Рекомендация ВОЗ по использованию Xpert MTB/RIF у детей была основана на диагностической точности, но данные о его влиянии на исход ТБ не оценивались. Как и у взрослых, его использование у детей может иметь ограниченное влияние на исход у детей с сильным подозрением на ТБ из-за общего использования эмпирического лечения в этих группах населения [48]-[51]. Однако у детей с тяжелой пневмонией с острыми симптомами, вероятно, все будет по-другому, у которых туберкулез обычно подозревают только после того, как эмпирическое лечение антибиотиками оказалось неэффективным.

Подход TB-Speed ​​к раннему выявлению ТБ у детей с тяжелой пневмонией:

В соответствии со стратегиями, отстаиваемыми Национальными противотуберкулезными программами (НПТ) в странах-участницах, проект TB-Speed ​​направлен не только на содействие снижению смертности от ТБ, но и на инициирование инновационного подхода к раннему выявлению и лечению. ТБ у детей раннего возраста с тяжелой пневмонией, чтобы обеспечить доступ к высококачественному медицинскому обслуживанию для этой крайне уязвимой группы.

Наша гипотеза состоит в том, что в странах с высоким бременем ТБ тестирование детей младшего возраста с тяжелой пневмонией на ТБ и назначение противотуберкулезного лечения тем, у кого положительный результат теста, в день обращения, может снизить смертность от всех причин за счет снижения смертности, связанной с ТБ. В этом контексте исследователи предлагают провести научное исследование для оценки влияния на смертность добавления систематического раннего выявления ТБ с использованием Ultra, проводимого на NPA и образцах стула, в SOC ВОЗ для детей с тяжелой пневмонией с последующим немедленным началом анти-. Лечение туберкулеза у детей с положительным результатом на любую из проб. В случае успеха это вмешательство может быть систематически реализовано на уровне районных больниц, куда направляются дети с тяжелой пневмонией. Кроме того, исследователи предполагают, что вмешательство повысит осведомленность клиницистов о ТБ и может привести к более активному эмпирическому лечению ТБ по сравнению с контрольной группой. Это еще раз оправдывает выбор ступенчато-клиновой конструкции для данного исследования.

С точки зрения экономики здравоохранения исследователи предполагают, что выгоды с точки зрения выживаемости и количества лет жизни с поправкой на инвалидность (DALY) перевесят дополнительные затраты, связанные с систематическим тестированием Ultra у детей с тяжелой пневмонией.

Смертность среди детей в возрасте от 2 до 59 месяцев, госпитализированных с тяжелой пневмонией, и смертность, связанная с туберкулезом:

По оценкам, в 2011 г. у детей в возрасте до 5 лет было зарегистрировано 120 миллионов эпизодов пневмонии, в том числе 14 миллионов тяжелых эпизодов. 1,3 миллиона эпизодов пневмонии привели к смерти. В 2014 г. ВОЗ пересмотрела определения пневмонии и тяжелой пневмонии, считая «втягивающую пневмонию» нетяжелой, а «пневмонию с признаками тяжести» понизив с очень тяжелой до тяжелой. Амбулаторная помощь и пероральные антибиотики теперь рекомендуются при «втягивающей пневмонии», и теперь только тяжелая пневмония оправдывает направление из центров первичной медико-санитарной помощи в районные больницы для внутривенного (в/в) введения антибиотиков и кислородной терапии, если это необходимо.

Страны-участницы и дополнительная ценность многостранового аспекта:

Воздействие этого инновационного подхода может варьироваться в зависимости от заболеваемости туберкулезом, а также от некоторых географических и сезонных колебаний, которые могут повлиять на распространенность и этиологию пневмонии у детей раннего возраста. Чтобы обеспечить лучшую основу для обобщения результатов, проект будет реализован в шести странах с различным эпидемиологическим и экологическим фоном, в странах Африки к югу от Сахары (Камерун, Кот-д'Ивуар, Мозамбик, Уганда и Замбия) и Юго-Восточной Азии. (Камбоджа). Камбоджа, Замбия и Мозамбик входят в число 30 стран с высоким бременем туберкулеза по классификации ВОЗ.

Дополнительное исследование Covid-19 позволит оценить распространенность и влияние Covid-19 на детей младшего возраста, госпитализированных с тяжелой пневмонией. Ожидается, что результаты дополнительного исследования помогут политикам и клиницистам определить потенциальные конкретные меры скрининга и лечения для этих уязвимых групп детей. Они также имеют ключевое значение для анализа результатов TB-Speed ​​Pneumonia по смертности в контексте вспышки Covid-19 и для учета статуса инфекции SARS-CoV-2 в основном анализе исследования. Дополнительное исследование будет проводиться во всех странах-участницах, кроме Камбоджи.

Во время регистрации в основном исследовании TB-Speed ​​Pneumonia пациентам также будет предложено принять участие в дополнительном исследовании Covid. Дети будут проверены на SARS-Cov-2 в день зачисления. Продолжительность зачисления в суб-исследование будет в общей сложности 6 месяцев. Продолжительность наблюдения за конкретным участником составит 12 недель, как и в основном исследовании пневмонии.