Impacto de la detección precoz sistemática de la tuberculosis con Xpert MTB/RIF Ultra en niños con neumonía grave en países con alta carga de tuberculosis (TB-Speed ​​Pneumonia)

La neumonía es la principal causa de muerte en niños menores de 5 años en todo el mundo.

Cada vez hay más pruebas de que, en entornos de alta carga de TB, la TB es común en niños con neumonía, con hasta el 23% de los ingresados ​​​​en el hospital con un diagnóstico inicial de neumonía que luego se diagnostica como TB]. Esto es particularmente cierto en las regiones de la OMS de África y Asia, que representaron el 30 % y el 35 % de todos los casos de tuberculosis pediátrica en 2016, respectivamente.

En estas regiones, la tasa de letalidad por neumonía infantil asociada con la TB es alta, oscilando entre el 4 % y el 21 % [8], y la edad más joven, la desnutrición y la infección por el VIH aumentan el riesgo de muerte.

El estándar actual de atención (SOC) para niños pequeños con neumonía considera un diagnóstico de TB solo si el niño tiene antecedentes de síntomas prolongados o no responde a los tratamientos con antibióticos. Por lo tanto, la TB a menudo se subdiagnostica o se diagnostica tarde en los niños que presentan neumonía. Aunque la TB es una enfermedad crónica en adultos, datos recientes muestran que la duración de los síntomas respiratorios antes del ingreso puede ser aguda en niños con neumonía grave asociada con TB [8]. Por lo tanto, es probable que la identificación temprana de los casos de TB y la reducción del retraso en el diagnóstico para iniciar el tratamiento adecuado de la TB en niños con presentación clínica de neumonía aguda grave reduzcan la mortalidad.

Una herramienta de diagnóstico molecular mejorada para la TB pediátrica:

Xpert MTB/RIF (Cepheid, EE. UU.) es una prueba automatizada de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT) que detecta simultáneamente Mycobacterium tuberculosis (MTB) y genes asociados con la resistencia a la rifampicina. El ensayo fue un gran avance para acercar a la comunidad las pruebas moleculares para el diagnóstico de la TB, con rendimientos cercanos al cultivo de micobacterias. Por lo tanto, la OMS recomendó Xpert MTB/RIF como la primera prueba que se utilizará para el diagnóstico de TB entre las poblaciones que pueden tener TB resistente a los medicamentos y/o asociada al VIH.

En 2013, la OMS actualizó su política para incluir Xpert MTB/RIF como la prueba inicial para el diagnóstico de TB en niños, según una revisión sistemática y un metanálisis que mostró una sensibilidad combinada del 66% (IC 95% 51-81) y una especificidad del 98% (IC 95% 96-99) de Xpert MTB/RIF realizado en lavados gástricos en comparación con cultivo. Las recomendaciones de la OMS, detalladas en la guía de 2014 sobre la TB pediátrica, establecieron que Xpert MTB/RIF se puede usar en lugar de la microscopía de frotis en todos los niños y se debe usar en niños con infección por VIH o presunta TB multirresistente.

Aunque los datos sobre el rendimiento de Xpert MTB/RIF en niños con neumonía son limitados, en Bangladesh, la sensibilidad de las muestras de aspirado gástrico o esputo en comparación con el cultivo en este grupo fue equivalente a la informada en otros estudios.

La próxima generación del ensayo Xpert MTB/RIF, Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra), tiene un límite de detección de 16 unidades formadoras de colonias (CFU)/mL (en comparación con la versión actual que detecta 130 CFU/mL), lo que representa una mejora de aproximadamente 8 veces. Este umbral más bajo es similar al nivel de detección de la cultura y facilitaría el diagnóstico rápido de la enfermedad de TB paucibacilar como se ve en los niños. Los análisis retrospectivos de muestras respiratorias congeladas en niños han mostrado una sensibilidad del 71 % para Ultra frente al 47 % para Xpert MTB/RIF. Sin embargo, un estudio publicado recientemente revela una menor especificidad de U ltra en adultos, particularmente en aquellos con antecedentes previos de TB, lo que puede resultar en diagnósticos falsos y sobretratamiento de la TB. Aunque se necesitan más estudios prospectivos, el riesgo de resultados falsos positivos podría ser menos significativo en los niños, ya que solo una pequeña proporción de niños ha tenido TB anteriormente. Por lo tanto, es probable que el impacto clínico estimado de Ultra varíe según los entornos, con un ejercicio de modelado reciente que encontró un mayor beneficio de mortalidad en poblaciones de pacientes con alta prevalencia de TB, alta prevalencia de VIH y altas tasas de mortalidad por TB no tratada.

Las recomendaciones actuales de la OMS para el uso de Xpert MTB/RIF también se aplican al uso de Ultra como prueba de diagnóstico inicial para todos los adultos y niños con signos y síntomas de TB. Está prevista una actualización de las directrices actuales para el uso de Ultra para 2018.

Métodos alternativos de recogida de muestras adaptados a los niños:

Con frecuencia, los niños pequeños no pueden expectorar esputo y no hay evidencia ni orientación claras sobre qué muestra o combinación de muestras debe usarse para maximizar la probabilidad de confirmación bacteriológica de TB en niños. A nivel programático, la implementación de aspirados gástricos y esputo inducido puede ser un desafío].

Nuestro grupo de investigación y otros grupos en África y Asia han demostrado que los métodos alternativos de recolección de muestras, como los aspirados nasofaríngeos (NPA) y las muestras de heces, son más fáciles de implementar en entornos con recursos limitados y se toleran mejor en niños pequeños y enfermos. Estos métodos no requieren que el niño esté en ayunas (como ocurre con los aspirados gástricos) y son más adecuados que el esputo inducido en niños con déficit respiratorio grave. En niños con presunción de TB, Xpert MTB/RIF tiene una sensibilidad en los NPA cercana a la que se logra con el esputo inducido [28], [35]. Estudios recientes han demostrado una sensibilidad similar de Xpert MTB/RIF en la combinación de una materia fecal y una NPA en comparación con dos esputos inducidos o dos aspirados gástricos. La prueba de heces por Xpert MTB/RIF muestra resultados similares a las muestras respiratorias en términos de sensibilidad, pero requiere una metodología simplificada de procesamiento de muestras para su uso adicional en el campo. El método de flotación, basado en la solución de sacarosa de Sheather utilizada en el estudio PAANTHER, mostró resultados prometedores pero depende de la centrifugación y otros procesos que requieren mucha mano de obra. El procesamiento de heces se optimizará aún más en el Resultado 4 del proyecto TB-Speed ​​para permitir la implementación en un nivel de atención médica más bajo.

La mayoría de los estudios sobre diagnósticos de TB infantil son pruebas de concepto tempranas o estudios que evalúan la precisión del diagnóstico, recolectando y analizando múltiples muestras utilizando pruebas microbiológicas existentes. Los estudios de implementación, con los resultados de salud del paciente como criterio de valoración principal de interés, rara vez se implementan a pesar de la necesidad de tales estudios para informar las políticas. La recomendación de la OMS de usar Xpert MTB/RIF en niños se basó en la precisión diagnóstica, pero no se ha evaluado la evidencia de su impacto en el resultado de la TB. Al igual que en adultos, su uso en niños puede tener un impacto limitado en el resultado en niños con una fuerte sospecha de TB, debido al uso común de tratamiento empírico en estas poblaciones [48]-[51]. Sin embargo, es probable que esto sea diferente en los niños con neumonía grave que presentan síntomas agudos, para los cuales la TB generalmente se sospecha solo después de que se ha demostrado que el tratamiento antibiótico empírico es ineficaz.

El enfoque TB-Speed ​​para la detección temprana de TB en niños con neumonía grave:

En línea con las estrategias propugnadas por los Programas Nacionales de Tuberculosis (PNT) en los países participantes, el proyecto TB-Speed ​​tiene como objetivo no solo contribuir a la reducción de la mortalidad asociada a la TB, sino también iniciar un enfoque innovador para la detección y el tratamiento tempranos. de TB en niños pequeños con neumonía grave para permitir el acceso a una atención médica de alta calidad en este grupo altamente vulnerable.

Nuestra hipótesis es que en los países con alta carga de TB, realizar pruebas de TB a los niños pequeños con neumonía grave y comenzar el tratamiento anti-TB el día de la presentación en aquellos que dan positivo podría reducir la mortalidad por todas las causas mediante la reducción de la mortalidad atribuida a la TB. En este contexto, los investigadores proponen un estudio de investigación para evaluar el impacto en la mortalidad de agregar la detección temprana sistemática de TB usando Ultra realizada en NPA y muestras de heces al SOC de la OMS para niños con neumonía grave, seguido del inicio inmediato de anti-TB. Tratamiento de TB en niños con resultado positivo en alguna de las muestras. Si tiene éxito, esta intervención podría implementarse sistemáticamente a nivel de hospital de distrito donde se deriven a los niños con neumonía grave. Además, los investigadores plantean la hipótesis de que la intervención aumentará la concienciación sobre la TB entre los médicos y puede dar lugar a que se inicie un tratamiento más empírico de la TB en comparación con el control. Esto justifica aún más el diseño de cuña escalonada elegido para este estudio.

Desde una perspectiva de economía de la salud, los investigadores plantean la hipótesis de que los beneficios en términos de supervivencia y años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) superarán los costos adicionales incurridos por la prueba Ultra sistemática en niños con neumonía grave.

Mortalidad en niños de 2 a 59 meses hospitalizados con neumonía grave y mortalidad atribuible a TB:

Se estima que hubo 120 millones de episodios de neumonía en niños menores de 5 años en 2011, incluidos 14 millones de episodios graves. 1,3 millones de episodios de neumonía provocaron la muerte. En 2014, la OMS revisó las definiciones de neumonía y neumonía grave, considerando la 'neumonía por tiraje torácico' como no grave y degradando la 'neumonía con signos de gravedad' de muy grave a grave. La atención ambulatoria y los antibióticos orales ahora se recomiendan para la 'neumonía por tiraje torácico' y ahora solo la neumonía grave justifica la derivación de los centros de salud primarios a los hospitales de distrito para recibir antibióticos por vía intravenosa (IV) y oxigenoterapia si es necesario.

Países participantes y valor añadido del aspecto multipaís:

El impacto de este enfoque innovador puede variar con la incidencia de TB, así como con cierta variabilidad geográfica y estacional que puede afectar la prevalencia y la etiología de la neumonía en niños pequeños. Para proporcionar una mejor base para la generalización de los resultados, el proyecto se llevará a cabo en seis países con diferentes antecedentes epidemiológicos y ambientales, en el África subsahariana (Camerún, Costa de Marfil, Mozambique, Uganda y Zambia) y el sudeste asiático. (Camboya). Camboya, Zambia y Mozambique se encuentran entre los 30 países con alta carga de TB según la clasificación de la OMS.

El subestudio sobre Covid-19 evaluará la prevalencia y el impacto del Covid-19 en niños pequeños hospitalizados con neumonía grave. Se espera que los hallazgos del subestudio sirvan de guía a los responsables de la formulación de políticas y a los médicos sobre posibles medidas específicas de detección y control para estos grupos vulnerables de niños. También son clave para analizar los resultados de TB-Speed ​​Pneumonia sobre mortalidad en un contexto del brote de Covid-19 y para tener en cuenta el estado de infección por SARS-CoV-2 en el análisis del estudio principal. El subestudio se implementará en todos los países participantes excepto Camboya.

En el momento de la inscripción en el estudio principal de TB-Speed ​​Pneumonia, a los pacientes también se les ofrecerá participar en el estudio auxiliar de Covid. A los niños se les hará una prueba de SARS-Cov-2 el día de la inscripción. La duración de la inscripción en el subestudio será de 6 meses en total. La duración del seguimiento de un participante en particular será de 12 semanas, como en el estudio principal de Neumonía.