파브리병에서 심장 침범에 대한 Migalastat의 효과 (MAIORA)
Anderson-Fabry 질병(AFD)은 원인별 치료가 가능한 드문 리소좀 축적 장애 중 하나입니다. 최근에는 소분자 약리학적 샤페론(chaperone)인 미갈라스타트(Migalastat)라는 새로운 특정 약물이 시판되었습니다. 심장 침범에 대한 Migalastat의 효과는 지금까지 2D 심초음파로 평가되었으며, 치료 18개월 후 좌심실(LV) 질량의 상당한 감소를 입증했습니다. 2D 심초음파에 의한 좌심실 질량 계산은 기하학적 가정과 심초음파 창의 품질에 의해 제한되며 정확도에 큰 영향을 미칩니다. 심장 자기 공명(CMR)은 이러한 한계를 극복하므로 심실 질량, 용적 및 기능 추정을 위한 황금 표준 기술을 나타냅니다. 또한 CMR은 Late Gadolinium Enhancement에 의한 심근 섬유증의 검출과 T1 매핑에 의한 스핑고지질 저장을 포함하여 비침습적 조직 특성화를 수행할 수 있는 고유한 가능성을 제공합니다. 정확한 형태학적 설명과 상세한 조직 특성화를 넘어 완전한 심장학적 평가는 기능적 데이터와 생체액 프로파일을 통합해야 합니다.
이 연구는 형태학적, 기능적 및 생체액학적 평가를 통합하여 18개월의 치료 후 심장 침범에 대한 Migalastat(격일 123mg)의 치료 효과에 대한 포괄적인 평가를 제공하도록 설계되었습니다.
연구 개요
상세 설명
앤더슨-파브리병은 드문 X-연관 리소좀 장애로 주로 심혈관, 신장 및 신경계에 영향을 미칩니다. 심장 손상은 이러한 환자의 주요 사망 원인입니다. 심장 침범은 좌심실 비대(LVH), 심근 흉터 및/또는 염증, 서맥성 부정맥 또는 빈맥성 부정맥, 심부전을 특징으로 하며 이러한 환자의 주요 사망 원인을 나타냅니다. 2001년부터 특정 치료법(처음에는 효소 대체 요법(ERT), 최근에는 약리학적 샤페론 미갈라스타트)이 이러한 환자를 치료할 수 있습니다.
Migalastat는 특정 돌연변이 형태의 효소(α-Gal)를 안정화하고 이화 작용을 촉진하는 소분자 약리학적 샤페론입니다. 이러한 돌연변이 형태의 α-Gal은 Migalastat에 적합한 것으로 정의됩니다. 순응성 돌연변이가 있는 환자에서 경구 투여되는 Migalastat는 정맥 내 ERT에 대한 잠재적 대체 치료법입니다. 화학적 특성(소분자)과 투여 경로(경구)로 인해 Migalastat는 ERT 관련 면역원성과 주입 관련 반응을 피할 수 있습니다. 또한, ERT에 비해 미갈라스타트의 더 높은 분포 부피는 장기 및 조직의 침투가 향상되었음을 시사합니다. 이론적으로, 리소좀에 대한 Migalastat에 의한 α-Gal의 샤페론화는 천연 효소 트래피킹을 더 잘 모방할 수 있으며 격주 ERT 주입보다 더 일정한 α-Gal 활성을 초래할 수 있습니다.
지금까지 AFD에서 미갈라스타트의 안전성과 효능에 대한 두 가지 주요 임상 연구가 발표되었으며 ERT에 비해 우수한 안전성, 내약성 및 유사한 효능을 입증했습니다. 이 연구에서는 대부분 명백한 심장 침범이 있고 ERT에서 관찰된 변화보다 더 큰(-2 18개월 치료 후 16명의 환자에서 g/m2).
2D 심초음파에 의한 좌심실 질량 계산은 좌심실이 장축/단축 비율이 2:1이고 비대의 대칭적 분포를 갖는 편형 타원체라고 가정하는 "Devereux 공식"을 기반으로 합니다. AFD 심근병증에서는 항상 그런 것은 아니며 다양한 비대 패턴을 보입니다. 또한 LV 벽 두께와 직경의 선형 측정이 이 공식에서 세제곱되기 때문에 치수 또는 두께의 작은 측정 오류도 정확도에 큰 영향을 미칩니다.
심장 자기 공명(CMR)은 기하학적 가정 없이 이러한 매개변수를 직접 측정할 수 있기 때문에 심실 질량, 체적 및 기능 추정을 위한 황금 표준 기술을 나타냅니다. 따라서 CMR은 정상심장과 병리심장 모두에서 우수한 연구 간 재현성을 가지며 2D 심초음파를 극복합니다. 좌심실 질량 측정의 높은 재현성 외에도 CMR은 비침습적 조직 특성화의 고유한 가능성을 제공합니다. 이 개념에는 Late Gadolinium Enhancement 이미지에 의한 심근 섬유증의 검출 및 정량화와 LVH가 발생하기 전에 심근 스핑고지질 저장을 검출하는 T1 매핑이라는 새로운 기술의 적용이 포함됩니다. 또한 CMR은 특징 추적을 통해 심근 변형의 상세한 특성화를 허용합니다. 특징 추적 CMR(FT-CMR)은 전역 및 분절 심근 변형을 측정하기 위해 반점 추적 심초음파의 동일한 원리를 대략적으로 적용합니다(이미지 획득 및 재구성 방법이 다름에도 불구하고). FT-CMR의 강점은 넓은 시야에 대한 상대적으로 제한 없는 액세스, 높은 공간 분해능, 상대적으로 높은 신호 대 잡음비 및 대비 대 잡음비로 구성됩니다.
MicroRNA(miRNA)는 전사 후 수준에서 유전자 발현을 조절하는 작은 비암호화 RNA입니다. MiRNA는 여러 생리학적 및 병태생리학적 과정의 주요 조절자로 등장했습니다. 세포내 기능 외에도, 최근 연구에서는 miRNA가 세포에 의해 내보내지거나 방출될 수 있고 현저하게 안정적인 형태로 혈액에서 순환할 수 있음을 보여주었습니다. 순환하는 miRNA의 발견은 순환하는 miRNA 패턴을 심혈관 질환에 대한 여러 병리학의 바이오마커로 사용할 수 있는 가능성을 열어줍니다. 최근 연구에서 성별과 연령에 관계없이 AFD 환자에서 공통적인 microRNA 시그니처가 확인되었습니다.15 10명의 AFD 피험자와 10명의 정상 대조군(NC) 간에 차등적으로 발현되는 miRNA가 발견되었습니다. LVH가 있고 Galactosidase Alpha(GLA) 유전자에 돌연변이가 없는 10명의 대상자의 혈장 샘플에서 이 15개의 miRNA의 수준도 연구되었습니다. 이 15개의 miRNA 중 3명은 AFD 환자와 LVH 환자를 구별했습니다. 특히 AFD 환자에서 2개의 microRNA(mir-199a-5p 및 mir126a-3p)가 상향 조절되었고 1개의 miRNA(mir-423-5p)가 하향 발현되었습니다. 흥미롭게도, 최근 연구에서 miR-126 및 miR-199a의 혈장 농도 증가는 관상 동맥 질환 환자의 주요 심혈관(CV) 부작용 발생률 감소와 유의미한 관련이 있었습니다. 대신, mir-423-5p의 상승된 혈장 수치는 심부전의 임상적 진단과 밀접한 관련이 있습니다. 몇 가지 증거는 AFD에서 비정상적으로 발현된 혈장 miRNA가 전형적인 AFD 혈관병증과 관련된 미세혈관 또는 대혈관 손상과 관련이 있으며 약리학적 치료의 모니터링뿐만 아니라 진단 마커로서 매력적일 수 있음을 나타냅니다.
이러한 모든 측면의 통합은 AFD의 심장 관련에 대한 완전한 형태 기능적 평가와 특정 약물의 효과에 대한 자세한 모니터링을 허용합니다.
이 연구는 심장 침범에 대한 형태학적, 기능적 및 생체액학적 평가를 통합하여 심장 침범에 대한 Migalastat의 치료 효과에 대한 포괄적인 평가를 제공하도록 설계되었습니다. 순응성 돌연변이, 미갈라스타트에 대한 임상 적응증 및 초기 또는 명백한 심장 관련 징후가 있는 15명의 환자는 미갈라스타트 치료 전과 치료 후 18개월에 완전한 심장학적 평가를 받게 됩니다. 심장학적 평가에는 ECG, 2D 심초음파, CMR, 심폐 검사, 말초 바이오마커(TnT 고감도, NT-proBNP, mir-199a-5p 및 mir126a-3p, mir-423-5p) 투여량이 포함됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Milano
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San Donato Milanese, Milano, 이탈리아, 20097
- IRCCS Policlinico San Donato
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 파브리병의 유전진단 및 순응변이
- 미갈라스타트의 임상 적응증
- 임상 또는 전임상 심장 관련 징후(좌심실 비대가 있거나 없는 낮은 T1 값)
- 연령 >16
- 완전한 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 능력(미성년 환자의 경우 정보에 입각한 동의는 부모가 제공함)
제외 기준:
- 미갈라스타트 금기(임신, 연령 <16, 사구체 여과율 <30 ml/min, 활성 성분에 대한 과민증)
- CMR 연구에 대한 금기(금속 조각 또는 이물질, 알려진 밀실 공포증, CMR이 아닌 PaceMaker/삽입형 심장 제세 동기, 전자 이식 또는 장치(예: 인슐린 펌프 또는 기타 주입 펌프))
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 보병대
- 시간 관점: 유망한
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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파브리병 환자
파브리병의 유전적 진단, 미갈라스타트의 임상 적응증 및 심장 관련 징후(초기 또는 진행성)가 있는 환자는 미갈라스타트(격일 123mg) 치료 전과 치료 후 18개월에 심장학적 평가를 받습니다.
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기준선 평가
후속 평가 •18개월 이후에도 동일한 절차 반복 |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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델타 좌심실 질량
기간: 18개월
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심장자기공명으로 측정한 좌심실 질량의 변화
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18개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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델타 네이티브 심근 T1 값
기간: 18개월
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심장 자기 공명에 의해 측정된 고유 심근 T1 값의 변화
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18개월
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델타 좌심실 글로벌 세로 변형
기간: 18개월
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심장자기공명으로 측정한 좌심실 전체 세로 변형의 변화
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18개월
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Delta 3 혈장 microRNA 수준
기간: 18개월
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RT-qPCR(Real-Time Quantitative Polymerase Cycle Reaction)로 측정한 mir-199a-5p, mir126a-3p, mir-423-5p 수준의 변화
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18개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Antonia Camporeale, MD, PhD, IRCCS Policlinico San Donato
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
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처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 148/int/2017
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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