Efecto de migalastat sobre la afectación cardíaca en la enfermedad de Fabry (MAIORA)

La enfermedad de Anderson-Fabry es un raro trastorno lisosomal ligado al cromosoma X, que afecta principalmente a los sistemas cardiovascular, renal y nervioso. La lesión cardíaca es la principal causa de muerte en estos pacientes. La afectación cardíaca se caracteriza por hipertrofia ventricular izquierda (HVI), cicatrización y/o inflamación miocárdica, bradiarritmias o taquiarritmias, insuficiencia cardíaca y representa la principal causa de muerte en estos pacientes. Desde 2001, existen terapias específicas (terapia de reemplazo enzimático (ERT) primero y migalastat farmacológico acompañante más recientemente) para tratar a estos pacientes.

Migalastat es una chaperona farmacológica de molécula pequeña que estabiliza formas mutantes específicas de la enzima (α-Gal) y promueve su función catabólica. Estas formas mutantes de α-Gal se definen como susceptibles a Migalastat. En pacientes con mutaciones susceptibles, el migalastat administrado por vía oral es un posible tratamiento alternativo a la ERT intravenosa. Debido a su naturaleza química (molécula pequeña) y vía de administración (oral), Migalastat evitaría la inmunogenicidad asociada a ERT y las reacciones asociadas a la infusión. Además, el mayor volumen de distribución de migalastat en relación con ERT sugiere una mayor penetración de órganos y tejidos. Teóricamente, el acompañamiento de α-Gal por Migalastat a los lisosomas puede imitar mejor el tráfico de enzimas naturales y dar como resultado una actividad de α-Gal más constante que las infusiones de ERT quincenales.

Hasta el momento, se han publicado dos estudios clínicos principales sobre la seguridad y la eficacia de Migalastat en la AFD, que demuestran una buena seguridad, tolerabilidad y una eficacia comparable a la ERT. Estos estudios informaron una disminución significativa en el índice de masa del VI evaluado por ecocardiografía 2D (-6,6 g/m2 en 33 pacientes después de 18 meses de terapia), principalmente en pacientes con compromiso cardíaco manifiesto y mayor que los cambios observados con ERT (-2 g/m2 en 16 pacientes después de 18 meses de terapia).

El cálculo de la masa del VI mediante ecocardiografía 2D se basa en la "fórmula de Devereux", suponiendo que el VI es un elipsoide alargado con una relación de eje largo/corto de 2:1 y una distribución simétrica de la hipertrofia. Este no es siempre el caso en la miocardiopatía AFD, que muestra una amplia variedad de patrones de hipertrofia. Además, dado que las medidas lineales del grosor y los diámetros de las paredes del VI se encuentran al cubo en esta fórmula, incluso los pequeños errores de medida en las dimensiones o el grosor tienen un fuerte impacto en la precisión.

La resonancia magnética cardíaca (RMC) representa la técnica estándar de oro para la estimación de la masa, los volúmenes y la función ventricular debido a la posibilidad de medir directamente estos parámetros sin suposiciones geométricas. Por lo tanto, la RMC tiene una excelente reproducibilidad entre estudios tanto en corazones normales como patológicos, superando a la ecocardiografía 2D. Más allá de su alta reproducibilidad en la medición de la masa del VI, la CMR ofrece la posibilidad única de caracterización de tejidos no invasiva. Este concepto incluye tanto la detección como la cuantificación de la fibrosis miocárdica mediante imágenes de realce tardío con gadolinio y la aplicación de nuevas técnicas, a saber, el mapeo T1, que detecta el almacenamiento de esfingolípidos miocárdicos incluso antes de que se produzca la HVI. Además, la CMR permite una caracterización detallada de la deformación miocárdica mediante el seguimiento de características. La CMR de seguimiento de características (FT-CMR) aplica aproximadamente los mismos principios de la ecocardiografía de seguimiento de manchas (aunque con diferentes métodos de adquisición y reconstrucción de imágenes) para medir la deformación miocárdica global y segmentaria. La fortaleza de FT-CMR consiste en su acceso relativamente sin restricciones a grandes campos de visión, su alta resolución espacial y sus relativamente altas relaciones señal-ruido y contraste-ruido.

Los microARN (miARN) son pequeños ARN no codificantes que regulan la expresión génica a nivel postranscripcional. Los miARN se han convertido en reguladores clave de varios procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Además de su función intracelular, estudios recientes demostraron que los miARN pueden ser exportados o liberados por las células y circular en la sangre de forma notablemente estable. El descubrimiento de los miARN circulantes abre las posibilidades de utilizar patrones de miARN circulantes como biomarcadores para varias patologías y también para enfermedades cardiovasculares. En un estudio reciente, se identificó una firma de microARN común en pacientes con AFD independientemente del sexo y la edad.15 Se han encontrado miRNAs expresados ​​diferencialmente entre 10 sujetos AFD y 10 controles normales (NC). También se han estudiado los niveles de estos 15 miRNAs en muestra de plasma de 10 sujetos con HVI y sin mutación en el gen de la Galactosidasa Alfa (GLA). Entre estos 15 miRNAs, 3 discriminaron pacientes con AFD de sujetos con HVI. En particular, 2 microARN (mir-199a-5p y mir126a-3p) se regularon al alza y 1 miARN (mir-423-5p) se expresó a la baja en pacientes con AFD. Curiosamente, en un estudio reciente, los niveles plasmáticos elevados de miR-126 y miR-199a se asociaron significativamente con una menor tasa de eventos adversos cardiovasculares (CV) mayores en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias. En cambio, los niveles plasmáticos elevados de mir-423-5p están fuertemente relacionados con el diagnóstico clínico de insuficiencia cardíaca. Varias evidencias indican que los miARN plasmáticos expresados ​​de forma aberrante en la EAF están vinculados al daño microvascular o macrovascular involucrado en la vasculopatía típica de la EAF y podrían ser atractivos como marcadores diagnósticos así como para el seguimiento del tratamiento farmacológico.

La integración de todos estos aspectos permite una evaluación morfofuncional completa de la afectación cardíaca en la AFD y un seguimiento detallado de los efectos de fármacos específicos.

Este estudio está diseñado para proporcionar una evaluación integral del efecto terapéutico de Migalastat en la afectación cardíaca, integrando una evaluación morfológica, funcional y biohumoral de la afectación cardíaca. 15 pacientes con mutación susceptible, indicación clínica de Migalastat y signos de afectación cardíaca temprana o manifiesta se someterán a una evaluación cardiológica completa antes y 18 meses después de la terapia con Migalastat. La valoración cardiológica incluirá ECG, ecocardiografía 2D, RMC, test cardiopulmonar, dosificación de biomarcadores periféricos (TnT High Sensitive; NT-proBNP, mir-199a-5p y mir126a-3p, mir-423-5p).