Vliv migalastatu na srdeční zapojení u Fabryho choroby (MAIORA)

Anderson-Fabryho choroba je vzácné X-vázané lysozomální onemocnění postihující především kardiovaskulární, ledvinový a nervový systém. Srdeční poškození je hlavní příčinou úmrtí u těchto pacientů. Postižení srdce je charakterizováno hypertrofií levé komory (LVH), jizvami a/nebo zánětem myokardu, bradyarytmiemi nebo tachyarytmiemi, srdečním selháním a představuje hlavní příčinu úmrtí těchto pacientů. Od roku 2001 jsou k léčbě těchto pacientů dostupné specifické terapie (nejprve enzymová substituční terapie (ERT) a nověji farmakologický chaperon migalastat).

Migalastat je farmakologický chaperon s malou molekulou stabilizující specifické mutantní formy enzymu (α-Gal ) a podporující jeho katabolickou funkci. Tyto mutantní formy α-Gal jsou definovány jako vhodné pro Migalastat. U pacientů s amenovatelnými mutacemi je perorálně podávaný migalastat potenciální alternativní léčbou k intravenózní ERT. Vzhledem ke své chemické povaze (malá molekula) a způsobu podání (orálně) by se migalastat vyhnul imunogenicitě spojené s ERT a reakcím souvisejícím s infuzí. Navíc vyšší objem distribuce migalastatu ve srovnání s ERT naznačuje zvýšenou penetraci orgánů a tkání. Teoreticky může chaperonizace a-Gal pomocí Migalastatu do lysozomů lépe napodobovat přenos přirozeného enzymu a vést ke konstantnější aktivitě a-Gal než dvoutýdenní infuze ERT.

Dosud byly publikovány dvě hlavní klinické studie o bezpečnosti a účinnosti migalastatu u AFD, které prokázaly dobrou bezpečnost, snášenlivost a srovnatelnou účinnost s ERT. Tyto studie zaznamenaly významný pokles hmotnostního indexu LK hodnoceného pomocí 2D echokardiografie (-6,6 g/m2 u 33 pacientů po 18 měsících léčby), většinou u pacientů se zjevným srdečním postižením a větší než změny pozorované u ERT (-2 g/m2 u 16 pacientů po 18 měsících terapie).

Výpočet hmoty LK pomocí 2D echokardiografie je založen na "Devereuxově vzorci", za předpokladu, že LK je prolátěný elipsoid s poměrem dlouhé/krátké osy 2:1 a symetrickou distribucí hypertrofie. To není vždy případ AFD kardiomyopatie, která vykazuje širokou škálu vzorců hypertrofie. Navíc, protože lineární měření tloušťky a průměrů stěny NN jsou v tomto vzorci krychle, i malé chyby měření v rozměrech nebo tloušťce mají silný dopad na přesnost.

Srdeční magnetická rezonance (CMR) představuje zlatý standard techniky pro odhad hmoty, objemů a funkce komor, protože je možné tyto parametry přímo měřit bez geometrických předpokladů. Proto má CMR vynikající reprodukovatelnost mezi studiemi u normálních i patologických srdcí a překonává 2D echokardiografii. Kromě své vysoké reprodukovatelnosti při měření hmoty LK nabízí CMR jedinečnou možnost neinvazivní charakterizace tkáně. Tento koncept zahrnuje jak detekci, tak kvantifikaci myokardiální fibrózy pomocí snímků pozdního gadolinium Enhancement a aplikaci nových technik, jmenovitě mapování T1, které detekuje ukládání sfingolipidů myokardu ještě předtím, než dojde k LVH. CMR také umožňuje podrobnou charakterizaci deformace myokardu sledováním rysů. Feature tracking CMR (FT-CMR) využívá přibližně stejné principy speckle tracking echokardiografie (i když s rozdílnými metodami získávání a rekonstrukce obrazu) pro měření globální a segmentální deformace myokardu. Síla FT-CMR spočívá v relativně neomezeném přístupu k velkým zorným polím, vysokém prostorovém rozlišení a relativně vysokém poměru signálu k šumu a kontrastu k šumu.

MikroRNA (miRNA) jsou malé nekódující RNA, které regulují genovou expresi na post-transkripční úrovni. MiRNA se ukázaly jako klíčové regulátory několika fyziologických a patofyziologických procesů. Kromě jejich intracelulární funkce nedávné studie prokázaly, že miRNA mohou být exportovány nebo uvolňovány buňkami a cirkulují v krvi v pozoruhodně stabilní formě. Objev cirkulujících miRNA otevírá možnosti využití cirkulujících miRNA vzorů jako biomarkerů pro několik patologií také pro kardiovaskulární onemocnění. V nedávné studii byl identifikován společný mikroRNA podpis u pacientů s AFD bez ohledu na pohlaví a věk.15 Byly nalezeny miRNA rozdílně exprimované mezi 10 subjekty s AFD a 10 normálními kontrolami (NC). Hladiny těchto 15 miRNA ve vzorku plazmy 10 subjektů s LVH a žádnou mutací v genu pro galaktozidázu alfa (GLA) byly také studovány. Z těchto 15 miRNA 3 odlišovali pacienty s AFD od subjektů s LVH. Konkrétně 2 mikroRNA (mir-199a-5p a mir126a-3p) byly up-regulovány a 1 miRNA (mir-423-5p) byla snížena u pacientů s AFD. Je zajímavé, že v nedávné studii byly zvýšené plazmatické hladiny miR-126 a miR-199a významně spojeny s nižší četností závažných nežádoucích kardiovaskulárních (CV) příhod u pacientů s onemocněním koronárních tepen. Místo toho zvýšené plazmatické hladiny mir-423-5p silně souvisí s klinickou diagnózou srdečního selhání. Několik důkazů ukazuje, že aberantně exprimované plazmatické miRNA v AFD jsou spojeny s mikrovaskulárním nebo makrovaskulárním poškozením zapojeným do typické vaskulopatie AFD a mohou být atraktivní jako diagnostické markery i pro monitorování farmakologické léčby.

Integrace všech těchto aspektů umožňuje kompletní morfofunkční hodnocení srdečního postižení u AFD a podrobné sledování účinků konkrétních léků.

Tato studie je navržena tak, aby poskytla komplexní hodnocení terapeutického účinku Migalastatu na srdeční postižení, integruje morfologické, funkční a biohumorální hodnocení srdečního postižení. 15 pacientů s vhodnou mutací, klinickou indikací k migalastatu a známkami časného nebo zjevného srdečního postižení podstoupí kompletní kardiologické vyšetření před a 18 měsíců po léčbě migalastatem. Kardiologické vyšetření bude zahrnovat EKG, 2D echokardiografii, CMR, kardiopulmonální test, dávkování periferních biomarkerů (TnT High Sensitive; NT-proBNP, mir-199a-5p a mir126a-3p, mir-423-5p).