ファブリー病における心臓の関与に対するミガラスタットの効果 (MAIORA)

アンダーソン ファブリー病はまれな X リンク型リソソーム障害であり、主に心血管系、腎臓系、神経系に影響を及ぼします。 心臓損傷は、これらの患者の主な死因です。 心臓の関与は、左心室肥大 (LVH)、心筋の瘢痕化および/または炎症、徐脈性不整脈または頻脈性不整脈、心不全によって特徴付けられ、これらの患者の主な死因となっています。 2001 年以降、これらの患者を治療するための特定の治療法 (最初は酵素補充療法 (ERT)、最近では薬理学的シャペロン ミガラスタット) が利用可能になりました。

Migalastat は、酵素 (α-Gal) の特定の変異型を安定化し、その異化機能を促進する小分子の薬理学的シャペロンです。 α-Galのこれらの変異型は、ミガラスタットに適していると定義されています。 従順な変異を有する患者では、経口投与されたミガラスタットは、静脈内ERTに代わる潜在的な治療法です。 その化学的性質 (小分子) と投与経路 (経口) により、Migalastat は ERT 関連の免疫原性および注入関連反応を回避します。 さらに、ERT と比較してミガラスタットの分布量が多いことは、臓器や組織への浸透が強化されていることを示唆しています。 理論的には、ミガラスタットによるリソソームへのα-Galのシャペロニングは、天然の酵素輸送をよりよく模倣し、隔週のERT注入よりも一定のα-Gal活性をもたらす可能性があります。

AFDにおけるMigalastatの安全性と有効性についてこれまでに2つの主要な臨床研究が発表されており、良好な安全性、忍容性、およびERTと同等の有効性が実証されています。 これらの研究では、2D 心エコー検査によって評価された LV 質量指数の有意な減少 (18 か月の治療後、33 人の患者で -6.6 g/m2) が報告されており、これは主に明らかな心臓病変を有する患者であり、ERT で観察された変化よりも大きい (-2 18 か月の治療後に 16 人の患者で g/m2)。

2D 心エコー検査による LV 質量の計算は、LV が 2:1 の長軸/短軸比と肥大の対称分布を持つ長楕円体であると仮定して、「Devereux 式」に基づいています。 これは、AFD 心筋症では常に当てはまるわけではなく、さまざまな肥大パターンを示します。 さらに、LV 壁の厚さと直径の線形測定値はこの式で 3 乗されるため、寸法や厚さのわずかな測定誤差であっても、精度に大きな影響を与えます。

心臓磁気共鳴 (CMR) は、幾何学的な仮定なしでこれらのパラメーターを直接測定できる可能性があるため、心室の質量、体積、および機能を推定するためのゴールド スタンダード手法です。 したがって、CMR は、正常な心臓と病的な心臓の両方で優れた研究間再現性を持ち、2D 心エコー検査を克服します。 CMR は、LV 質量測定における高い再現性を超えて、非侵襲的な組織特性評価の独自の可能性を提供します。 この概念には、後期ガドリニウム増強画像による心筋線維症の検出と定量化、およびLVHが発生する前でも心筋スフィンゴ脂質蓄積を検出するT1マッピングなどの新しい技術の適用が含まれます。 また、CMR は、機能追跡による心筋変形の詳細な特性評価を可能にします。 特徴追跡 CMR (FT-CMR) は、全体的および部分的な心筋変形を測定するために、スペックル追跡心エコー検査とほぼ同じ原則を適用します (画像取得と再構成の方法が異なります)。 FT-CMR の強みは、大きな視野への比較的制限のないアクセス、高い空間分解能、比較的高い信号対雑音比およびコントラスト対雑音比です。

マイクロ RNA (miRNA) は、転写後レベルで遺伝子発現を調節する小さな非コード RNA です。 MiRNA は、いくつかの生理学的および病態生理学的プロセスの重要な調節因子として浮上しています。 細胞内機能に加えて、最近の研究では、miRNA が細胞によって輸出または放出され、非常に安定した形で血液中を循環できることが実証されました。 循環 miRNA の発見により、循環 miRNA パターンを心血管疾患のいくつかの病態のバイオマーカーとして使用する可能性が開かれます。 最近の研究では、性別や年齢に関係なく、AFD 患者に共通するマイクロ RNA サインが特定されました.15 10 人の AFD 被験者と 10 人の正常対照 (NC) の間で発現差のある miRNA が見つかっています。 ＬＶＨを有し、ガラクトシダーゼアルファ（ＧＬＡ）遺伝子に変異がない１０人の被験者の血漿サンプル中のこれらの１５のｍｉＲＮＡのレベルも研究されている。 これらの 15 の miRNAs のうち、3 人が LVH 患者から AFD 患者を識別しました。 特に、2つのマイクロRNA（mir-199a-5pおよびmir126a-3p）がアップレギュレートされ、1つのmiRNA（mir-423-5p）がAFD患者でダウン発現されました。 興味深いことに、最近の研究では、miR-126 および miR-199a の血漿中レベルの増加が、冠動脈疾患患者における主要有害心血管 (CV) イベント発生率の低下と有意に関連していました。 代わりに、mir-423-5p の血漿レベルの上昇は、心不全の臨床診断に強く関連しています。 いくつかの証拠は、AFDで異常に発現した血漿miRNAが、典型的なAFD血管障害に関与する微小血管または大血管の損傷に関連していることを示しており、診断マーカーとして、および薬理学的治療のモニタリングにとって魅力的である可能性があります。

これらすべての側面の統合により、AFD における心臓の関与の完全な形態機能評価と、特定の薬物の効果の詳細な監視が可能になります。

この研究は、心臓の関与の形態学的、機能的および生体液性評価を統合して、心臓の関与に対するミガラスタットの治療効果の包括的な評価を提供するように設計されています。 従順な変異、ミガラスタットへの臨床的適応、および早期または明白な心臓関与の兆候を有する15人の患者は、ミガラスタットによる治療の前および18か月後に完全な心臓学的評価を受けます。 心臓学的評価には、ECG、2D 心エコー検査、CMR、心肺検査、末梢バイオマーカーの投与量 (TnT High Sensitive; NT-proBNP、mir-199a-5p および mir126a-3p、mir-423-5p) が含まれます。