Wirkung von Migalastat auf die Herzbeteiligung bei Morbus Fabry (MAIORA)

Die Anderson-Fabry-Krankheit ist eine seltene X-chromosomale lysosomale Erkrankung, die hauptsächlich das Herz-Kreislauf-, Nieren- und Nervensystem betrifft. Herzverletzungen sind die häufigste Todesursache bei diesen Patienten. Eine Herzbeteiligung ist gekennzeichnet durch linksventrikuläre Hypertrophie (LVH), myokardiale Vernarbung und/oder Entzündung, Bradyarrhythmien oder Tachyarrhythmien, Herzinsuffizienz und stellt die Haupttodesursache bei diesen Patienten dar. Seit 2001 stehen spezifische Therapien (zunächst Enzymersatztherapie (ERT) und neuerdings pharmakologisches Chaperon Migalastat) zur Behandlung dieser Patienten zur Verfügung.

Migalastat ist ein niedermolekulares pharmakologisches Chaperon, das bestimmte mutierte Formen des Enzyms (α-Gal) stabilisiert und seine katabolische Funktion fördert. Diese mutierten Formen von α-Gal werden als für Migalastat zugänglich definiert. Bei Patienten mit zugänglichen Mutationen ist oral verabreichtes Migalastat eine mögliche alternative Behandlung zur intravenösen ERT. Aufgrund seiner chemischen Natur (kleines Molekül) und seines Verabreichungswegs (oral) würde Migalastat eine ERT-assoziierte Immunogenität und infusionsassoziierte Reaktionen vermeiden. Darüber hinaus deutet das höhere Verteilungsvolumen von Migalastat im Vergleich zu ERT auf eine verstärkte Penetration von Organen und Geweben hin. Theoretisch kann die Begleitung von α-Gal durch Migalastat zu Lysosomen den natürlichen Enzymtransport besser nachahmen und zu einer konstanteren α-Gal-Aktivität führen als zweiwöchentliche ERT-Infusionen.

Bisher wurden zwei klinische Hauptstudien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Migalastat bei AFD veröffentlicht, die eine gute Sicherheit, Verträglichkeit und vergleichbare Wirksamkeit wie ERT zeigen. Diese Studien berichteten über eine signifikante Abnahme des LV-Massenindex, der durch 2D-Echokardiographie (-6,6 g/m2 bei 33 Patienten nach 18 Monaten Therapie) beurteilt wurde, hauptsächlich bei Patienten mit offensichtlicher Herzbeteiligung und größer als die Veränderungen, die mit ERT beobachtet wurden (-2 g/m2 bei 16 Patienten nach 18 Monaten Therapie).

Die Berechnung der LV-Masse durch 2D-Echokardiographie basiert auf der „Devereux-Formel“, unter der Annahme, dass der LV ein gestrecktes Ellipsoid mit einem Verhältnis von langen zu kurzen Achsen von 2:1 und einer symmetrischen Verteilung der Hypertrophie ist. Dies ist bei der AFD-Kardiomyopathie nicht immer der Fall, da sie eine Vielzahl von Hypertrophiemustern zeigt. Da darüber hinaus lineare Messungen der LV-Wandstärke und -Durchmesser in dieser Formel in die dritte Potenz gezählt werden, wirken sich selbst kleine Messfehler bei Abmessungen oder Dicke stark auf die Genauigkeit aus.

Die kardiale Magnetresonanz (CMR) stellt die Goldstandardtechnik für die Schätzung von ventrikulärer Masse, Volumen und Funktion dar, da diese Parameter ohne geometrische Annahmen direkt gemessen werden können. Daher weist CMR sowohl bei normalen als auch bei pathologischen Herzen eine hervorragende Reproduzierbarkeit zwischen den Studien auf und übertrifft die 2D-Echokardiographie. Neben seiner hohen Reproduzierbarkeit bei der LV-Massenmessung bietet CMR die einzigartige Möglichkeit der nicht-invasiven Gewebecharakterisierung. Dieses Konzept umfasst sowohl den Nachweis als auch die Quantifizierung der myokardialen Fibrose durch Late-Gadolinium-Enhancement-Bilder und die Anwendung neuer Techniken, nämlich der T1-Kartierung, die die myokardiale Sphingolipidspeicherung erkennt, noch bevor eine LVH auftritt. Außerdem ermöglicht CMR eine detaillierte Charakterisierung der myokardialen Deformation durch Feature-Tracking. Die Feature-Tracking-CMR (FT-CMR) wendet ungefähr die gleichen Prinzipien der Speckle-Tracking-Echokardiographie an (wenn auch mit unterschiedlichen Methoden der Bilderfassung und -rekonstruktion), um die globale und segmentale Deformation des Myokards zu messen. Die Stärke von FT-CMR besteht in seinem relativ uneingeschränkten Zugang zu großen Sichtfeldern, seiner hohen räumlichen Auflösung und seinen relativ hohen Signal-Rausch- und Kontrast-Rausch-Verhältnissen.

MicroRNAs (miRNAs) sind kleine nichtkodierende RNAs, die die Genexpression auf posttranskriptioneller Ebene regulieren. MiRNAs haben sich zu Schlüsselregulatoren verschiedener physiologischer und pathophysiologischer Prozesse entwickelt. Neben ihrer intrazellulären Funktion haben neuere Studien gezeigt, dass miRNAs von Zellen exportiert oder freigesetzt werden und in einer bemerkenswert stabilen Form im Blut zirkulieren können. Die Entdeckung zirkulierender miRNAs eröffnet die Möglichkeiten, zirkulierende miRNA-Muster als Biomarker für verschiedene Pathologien, auch für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, zu verwenden. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde eine gemeinsame microRNA-Signatur bei AFD-Patienten unabhängig von Geschlecht und Alter identifiziert.15 Es wurden miRNAs gefunden, die zwischen 10 AFD-Probanden und 10 normalen Kontrollen (NC) unterschiedlich exprimiert wurden. Die Konzentrationen dieser 15 miRNAs in Plasmaproben von 10 Probanden mit LVH und ohne Mutation im Galactosidase Alpha (GLA)-Gen wurden ebenfalls untersucht. Unter diesen 15 miRNAs unterschieden 3 AFD-Patienten von Probanden mit LVH. Insbesondere 2 microRNAs (mir-199a-5p und mir126a-3p) wurden hochreguliert und 1 miRNA (mir-423-5p) wurde bei AFD-Patienten herunterexprimiert. Interessanterweise waren in einer kürzlich durchgeführten Studie erhöhte Plasmaspiegel von miR-126 und miR-199a bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit signifikant mit einer geringeren Rate schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer (CV) Ereignisse verbunden. Stattdessen stehen erhöhte Plasmaspiegel von mir-423-5p in engem Zusammenhang mit der klinischen Diagnose einer Herzinsuffizienz. Mehrere Hinweise deuten darauf hin, dass die anormal exprimierten plasmatischen miRNAs bei AFD mit mikrovaskulären oder makrovaskulären Schäden verbunden sind, die an der typischen AFD-Vaskulopathie beteiligt sind, und als diagnostische Marker sowie für die Überwachung der pharmakologischen Behandlung attraktiv sein könnten.

Die Integration all dieser Aspekte ermöglicht eine vollständige morphofunktionelle Bewertung der Herzbeteiligung bei AFD und eine detaillierte Überwachung der Wirkung bestimmter Medikamente.

Diese Studie soll eine umfassende Bewertung der therapeutischen Wirkung von Migalastat auf die Herzbeteiligung liefern und eine morphologische, funktionelle und biohumorale Bewertung der Herzbeteiligung integrieren. 15 Patienten mit zugänglicher Mutation, klinischer Indikation für Migalastat und Anzeichen einer frühen oder offenkundigen Herzbeteiligung werden vor und 18 Monate nach der Therapie mit Migalastat einer vollständigen kardiologischen Untersuchung unterzogen. Die kardiologische Beurteilung umfasst EKG, 2D-Echokardiographie, CMR, Herz-Lungen-Test, Dosierung peripherer Biomarker (TnT High Sensitive; NT-proBNP, mir-199a-5p und mir126a-3p, mir-423-5p).