Влияние мигаластата на поражение сердца при болезни Фабри (MAIORA)

Болезнь Андерсона-Фабри — редкое Х-сцепленное лизосомальное заболевание, преимущественно поражающее сердечно-сосудистую, почечную и нервную системы. Повреждение сердца является основной причиной смерти у этих больных. Поражение сердца характеризуется гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), рубцеванием и/или воспалением миокарда, брадиаритмиями или тахиаритмиями, сердечной недостаточностью и представляет собой основную причину смерти у этих пациентов. С 2001 года для лечения этих пациентов доступны специфические методы лечения (сначала заместительная терапия ферментами (ЗТТ), а в последнее время - фармакологический шаперон мигаластат).

Мигаластат представляет собой низкомолекулярный фармакологический шаперон, стабилизирующий специфические мутантные формы фермента (α-Gal) и стимулирующий его катаболическую функцию. Эти мутантные формы α-Gal определены как поддающиеся воздействию Мигаластата. У пациентов с поддающимися лечению мутациями пероральный прием Мигаластата является потенциальной альтернативой внутривенной ФЗТ. Из-за своей химической природы (малая молекула) и пути введения (перорально) Мигаластат позволяет избежать иммуногенности, связанной с ФЗТ, и реакций, связанных с инфузией. Кроме того, более высокий объем распределения мигаластата по сравнению с ФЗТ свидетельствует об усилении проникновения в органы и ткани. Теоретически сопровождение α-Gal Мигаластатом в лизосомах может лучше имитировать естественную транспортировку ферментов и приводить к более постоянной активности α-Gal, чем двухнедельные инфузии ЗЗТ.

К настоящему времени опубликовано два основных клинических исследования безопасности и эффективности Мигаластата при AFD, демонстрирующих хорошую безопасность, переносимость и эффективность, сравнимую с ФЗТ. В этих исследованиях сообщалось о значительном снижении индекса массы ЛЖ по данным 2D-эхокардиографии (-6,6 г/м2 у 33 пациентов после 18 месяцев терапии), в основном у пациентов с явным поражением сердца, и больше, чем изменения, наблюдаемые при ФЗТ (-2). г/м2 у 16 ​​больных через 18 мес терапии).

Расчет массы ЛЖ с помощью 2D-эхокардиографии основан на «формуле Деверо», предполагая, что ЛЖ представляет собой вытянутый эллипсоид с соотношением длинной/короткой оси 2:1 и симметричным распределением гипертрофии. Это не всегда имеет место при кардиомиопатии AFD, демонстрирующей широкий спектр паттернов гипертрофии. Более того, поскольку в этой формуле линейные измерения толщины и диаметра стенки ЛЖ приведены в кубе, даже небольшие погрешности измерения размеров или толщины оказывают сильное влияние на точность.

Сердечный магнитный резонанс (CMR) представляет собой золотой стандарт метода оценки массы, объема и функции желудочков из-за возможности прямого измерения этих параметров без геометрических допущений. Таким образом, CMR имеет отличную воспроизводимость между исследованиями как в нормальных, так и в патологических сердцах, превосходя 2D эхокардиографию. Помимо высокой воспроизводимости при измерении массы ЛЖ, МРТ предлагает уникальную возможность неинвазивной характеристики ткани. Эта концепция включает в себя как обнаружение и количественную оценку миокардиального фиброза с помощью изображений с поздним усилением гадолиния, так и применение новых методов, а именно Т1-картирования, обнаруживающего запасы сфинголипидов в миокарде еще до возникновения ГЛЖ. Кроме того, CMR позволяет детально охарактеризовать деформацию миокарда путем отслеживания признаков. CMR с отслеживанием признаков (FT-CMR) примерно использует те же принципы эхокардиографии с отслеживанием спеклов (хотя и с разными методами получения и реконструкции изображений) для измерения глобальной и сегментарной деформации миокарда. Сила FT-CMR заключается в его относительно неограниченном доступе к большим полям зрения, его высоком пространственном разрешении и относительно высоком соотношении сигнал-шум и контраст-шум.

МикроРНК (миРНК) представляют собой небольшие некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне. miRNAs появились как ключевые регуляторы нескольких физиологических и патофизиологических процессов. Помимо их внутриклеточной функции, недавние исследования показали, что микроРНК могут экспортироваться или высвобождаться клетками и циркулировать в крови в удивительно стабильной форме. Открытие циркулирующих miRNAs открывает возможности для использования паттернов циркулирующих miRNA в качестве биомаркеров некоторых патологий, а также сердечно-сосудистых заболеваний. В недавнем исследовании была выявлена ​​общая сигнатура микроРНК у пациентов с AFD, независимо от пола и возраста.15 Были обнаружены микроРНК, дифференциально экспрессируемые между 10 субъектами AFD и 10 нормальными контролями (NC). Также были изучены уровни этих 15 микроРНК в образце плазмы 10 субъектов с ГЛЖ и отсутствием мутации в гене галактозидазы альфа (GLA). Среди этих 15 микроРНК 3 отличали пациентов с AFD от субъектов с ГЛЖ. В частности, экспрессия 2 микроРНК (mir-199a-5p и mir126a-3p) повышалась, а экспрессия 1 микроРНК (mir-423-5p) снижалась у пациентов с AFD. Интересно, что в недавнем исследовании повышенные уровни миР-126 и миР-199a в плазме были в значительной степени связаны с более низкой частотой серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых (СС) событий у пациентов с ишемической болезнью сердца. Вместо этого повышенные уровни mir-423-5p в плазме тесно связаны с клиническим диагнозом сердечной недостаточности. Некоторые данные указывают на то, что аберрантно экспрессируемые плазматические миРНК при AFD связаны с микрососудистыми или макрососудистыми повреждениями, связанными с типичной васкулопатией AFD, и могут быть привлекательными в качестве диагностических маркеров, а также для мониторинга фармакологического лечения.

Интеграция всех этих аспектов позволяет провести полную морфофункциональную оценку поражения сердца при АФД и провести подробный мониторинг эффектов конкретных препаратов.

Это исследование предназначено для всесторонней оценки терапевтического эффекта мигаластата на поражение сердца, объединяя морфологическую, функциональную и биогуморальную оценку поражения сердца. 15 пациентов с поддающейся лечению мутацией, клиническими показаниями к применению Мигаластата и признаками раннего или явного поражения сердца пройдут полное кардиологическое обследование до и через 18 месяцев после терапии Мигаластатом. Кардиологическая оценка будет включать ЭКГ, 2D-эхокардиографию, МРТ, сердечно-легочный тест, определение дозы периферических биомаркеров (TnT High Sensitive; NT-proBNP, mir-199a-5p и mir126a-3p, mir-423-5p).