Effetto di Migalastat sul coinvolgimento cardiaco nella malattia di Fabry (MAIORA)

La malattia di Anderson-Fabry è una rara malattia lisosomiale legata all'X, che colpisce principalmente i sistemi cardiovascolare, renale e nervoso. Il danno cardiaco è la principale causa di morte in questi pazienti. Il coinvolgimento cardiaco è caratterizzato da ipertrofia ventricolare sinistra (LVH), cicatrizzazione e/o infiammazione del miocardio, bradiaritmie o tachiaritmie, scompenso cardiaco e rappresenta la principale causa di morte in questi pazienti. Dal 2001 sono disponibili terapie specifiche (terapia enzimatica sostitutiva (ERT) prima e chaperone farmacologico migalastat più recentemente) per il trattamento di questi pazienti.

Migalastat è un chaperone farmacologico a piccola molecola che stabilizza specifiche forme mutanti dell'enzima (α-Gal) e ne promuove la funzione catabolica. Queste forme mutanti di α-Gal sono definite come suscettibili di Migalastat. Nei pazienti con mutazioni suscettibili, Migalastat somministrato per via orale è un potenziale trattamento alternativo alla ERT per via endovenosa. A causa della sua natura chimica (piccola molecola) e della via di somministrazione (per via orale), Migalastat eviterebbe l'immunogenicità associata all'ERT e le reazioni associate all'infusione. Inoltre, il maggior volume di distribuzione del migalastat rispetto all'ERT suggerisce una maggiore penetrazione di organi e tessuti. Teoricamente, l'accompagnamento di α-Gal da parte di Migalastat ai lisosomi può imitare meglio il traffico di enzimi naturali e determinare un'attività di α-Gal più costante rispetto alle infusioni bisettimanali di ERT.

Finora sono stati pubblicati due studi clinici principali sulla sicurezza e l'efficacia di Migalastat nell'AFD, dimostrando una buona sicurezza, tollerabilità ed efficacia paragonabile a ERT. Questi studi hanno riportato una significativa diminuzione dell'indice di massa ventricolare sinistro valutato mediante ecocardiografia 2D (-6,6 g/m2 in 33 pazienti dopo 18 mesi di terapia), soprattutto nei pazienti con palese coinvolgimento cardiaco e maggiore rispetto ai cambiamenti osservati con ERT (-2 g/m2 in 16 pazienti dopo 18 mesi di terapia).

Il calcolo della massa del ventricolo sinistro mediante ecocardiografia 2D si basa sulla "formula di Devereux", presupponendo che il ventricolo sinistro sia un ellissoide prolato con un rapporto asse lungo/corto di 2:1 e una distribuzione simmetrica dell'ipertrofia. Questo non è sempre il caso della cardiomiopatia AFD, che mostra un'ampia varietà di modelli di ipertrofia. Inoltre, poiché in questa formula le misurazioni lineari dello spessore e dei diametri della parete BT sono al cubo, anche piccoli errori di misurazione nelle dimensioni o nello spessore hanno un forte impatto sulla precisione.

La risonanza magnetica cardiaca (CMR) rappresenta la tecnica gold standard per la stima della massa, dei volumi e della funzione ventricolare grazie alla possibilità di misurare direttamente questi parametri senza presupposti geometrici. Pertanto, la CMR ha un'eccellente riproducibilità inter-studio sia nei cuori normali che in quelli patologici, superando l'ecocardiografia 2D. Oltre alla sua elevata riproducibilità nella misurazione della massa LV, CMR offre la possibilità unica di caratterizzazione tissutale non invasiva. Questo concetto include sia il rilevamento che la quantificazione della fibrosi miocardica mediante immagini di Late Gadolinium Enhancement e l'applicazione di nuove tecniche, vale a dire la mappatura T1, rilevando l'accumulo di sfingolipidi miocardici anche prima che si verifichi LVH. Inoltre, la CMR consente una caratterizzazione dettagliata della deformazione miocardica mediante tracciamento delle caratteristiche. Feature tracking CMR (FT-CMR) applica approssimativamente gli stessi principi dell'ecocardiografia speckle tracking (anche se con metodi di acquisizione e ricostruzione delle immagini differenti) per misurare la deformazione miocardica globale e segmentale. La forza di FT-CMR consiste nel suo accesso relativamente illimitato a ampi campi visivi, nella sua elevata risoluzione spaziale e nei suoi rapporti segnale/rumore e contrasto/rumore relativamente elevati.

I microRNA (miRNA) sono piccoli RNA non codificanti che regolano l'espressione genica a livello post-trascrizionale. I miRNA sono emersi come regolatori chiave di diversi processi fisiologici e fisiopatologici. Oltre alla loro funzione intracellulare, studi recenti hanno dimostrato che i miRNA possono essere esportati o rilasciati dalle cellule e circolare nel sangue in una forma straordinariamente stabile. La scoperta dei miRNA circolanti apre la possibilità di utilizzare pattern di miRNA circolanti come biomarcatori per diverse patologie anche per le malattie cardiovascolari. In uno studio recente, è stata identificata una firma di microRNA comune nei pazienti AFD indipendentemente dal sesso e dall'età.15 Sono stati trovati miRNA differenzialmente espressi tra 10 soggetti AFD e 10 controlli normali (NC). Sono stati studiati anche i livelli di questi 15 miRNA nel campione di plasma di 10 soggetti con LVH e nessuna mutazione nel gene Galactosidase Alpha (GLA). Tra questi 15 miRNA, 3 pazienti AFD discriminati da soggetti con LVH. In particolare, 2 microRNA (mir-199a-5p e mir126a-3p) erano up-regolati e 1 miRNA (mir-423-5p) era down-espresso nei pazienti con AFD. È interessante notare che in uno studio recente l'aumento dei livelli plasmatici di miR-126 e miR-199a è stato significativamente associato a un minore tasso di eventi avversi cardiovascolari (CV) maggiori nei pazienti con malattia coronarica. Al contrario, elevati livelli plasmatici di mir-423-5p sono fortemente correlati alla diagnosi clinica di scompenso cardiaco. Diverse evidenze indicano che i miRNA plasmatici espressi in modo aberrante nell'AFD sono collegati a danni microvascolari o macrovascolari coinvolti nella tipica vasculopatia AFD e potrebbero essere attraenti come marcatori diagnostici e per il monitoraggio del trattamento farmacologico.

L'integrazione di tutti questi aspetti consente una valutazione morfo-funzionale completa del coinvolgimento cardiaco nell'AFD e un monitoraggio dettagliato degli effetti di specifici farmaci.

Questo studio è progettato per fornire una valutazione completa dell'effetto terapeutico di Migalastat sull'interessamento cardiaco, integrando una valutazione morfologica, funzionale e bio-umorale dell'interessamento cardiaco. 15 pazienti con mutazione suscettibile, indicazione clinica a Migalastat e segni di coinvolgimento cardiaco precoce o manifesto saranno sottoposti a una valutazione cardiologica completa prima e 18 mesi dopo la terapia con Migalastat. La valutazione cardiologica includerà ECG, ecocardiografia 2D, CMR, test cardio-polmonare, dosaggio di biomarcatori periferici (TnT High Sensitive; NT-proBNP, mir-199a-5p e mir126a-3p, mir-423-5p).