Effekt af Migalastat på hjerteinvolvering i Fabrys sygdom (MAIORA)

Anderson-Fabrys sygdom er en sjælden X-bundet lysosomal lidelse, der hovedsageligt påvirker kardiovaskulære, nyre- og nervesystemer. Hjerteskade er den hyppigste dødsårsag hos disse patienter. Hjerteinvolvering er karakteriseret ved venstre ventrikulær hypertrofi (LVH), myokardie ardannelse og/eller inflammation, Bradyarytmier eller takyarytmier, hjertesvigt og repræsenterer hovedårsagen til død hos disse patienter. Siden 2001 har specifikke terapier (enzymerstatningsterapi (ERT) først og farmakologisk chaperone migalastat for nylig) været tilgængelige til behandling af disse patienter.

Migalastat er en farmakologisk chaperon med lille molekyle, der stabiliserer specifikke mutante former af enzymet (α-Gal) og fremmer dets kataboliske funktion. Disse mutante former af α-Gal er defineret som modtagelige for Migalastat. Hos patienter med modtagelige mutationer er oralt administreret Migalastat en potentiel alternativ behandling til intravenøs ERT. På grund af dets kemiske natur (lille molekyle) og administrationsvej (oralt), ville Migalastat undgå ERT-associeret immunogenicitet og infusionsassocierede reaktioner. Derudover tyder det højere distributionsvolumen af ​​migalastat i forhold til ERT på øget penetration af organer og væv. Teoretisk set kan chaperoneringen af ​​α-Gal af Migalastat til lysosomer bedre efterligne naturlig enzymhandel og resultere i mere konstant α-Gal-aktivitet end ERT-infusioner hver anden uge.

To primære kliniske undersøgelser er blevet offentliggjort indtil videre om sikkerhed og effekt af Migalastat i AFD, som viser god sikkerhed, tolerabilitet og sammenlignelig effekt med ERT. Disse undersøgelser rapporterede et signifikant fald i LV-masseindeks vurderet ved 2D-ekkokardiografi (-6,6 g/m2 hos 33 patienter efter 18 måneders behandling), for det meste hos patienter med åbenlyst hjerteinvolvering og større end ændringerne observeret med ERT (-2 g/m2 hos 16 patienter efter 18 måneders behandling).

Beregning af LV-masse ved 2D-ekkokardiografi er baseret på "Devereux-formlen", idet det antages, at LV er en prolat ellipsoide med et 2:1 lang/kort akseforhold og symmetrisk fordeling af hypertrofi. Dette er ikke altid tilfældet ved AFD-kardiomyopati, der viser en bred vifte af hypertrofimønstre. Da lineære målinger af LV-vægtykkelse og -diametre er kuberet i denne formel, har selv små målefejl i dimensioner eller tykkelse en stærk indflydelse på nøjagtigheden.

Cardiac magnetic resonance (CMR) repræsenterer guldstandardteknikken til ventrikulær masse, volumen og funktionsvurdering på grund af muligheden for direkte at måle disse parametre uden geometriske antagelser. Derfor har CMR en fremragende inter-studie reproducerbarhed både i normale og i patologiske hjerter, og overvinder 2D ekkokardiografi. Ud over sin høje reproducerbarhed i LV-massemåling tilbyder CMR den unikke mulighed for ikke-invasiv vævskarakterisering. Dette koncept omfatter både påvisning og kvantificering af myokardiefibrose ved sene Gadolinium Enhancement-billeder og anvendelse af nye teknikker, nemlig T1-kortlægning, påvisning af myokardiesfingolipidlagring, selv før LVH opstår. CMR tillader også en detaljeret karakterisering af myokardiedeformation ved funktionssporing. Feature tracking CMR (FT-CMR) anvender omtrent de samme principper for speckle tracking ekkokardiografi (selvom med forskellige metoder til billedoptagelse og rekonstruktion) for at måle global og segmentel myokardiedeformation. Styrken ved FT-CMR består af dens relativt ubegrænsede adgang til store synsfelter, dens høje rumlige opløsning og dets relativt høje signal til støj og kontrast til støj-forhold.

MikroRNA'er (miRNA'er) er små ikke-kodende RNA'er, der regulerer genekspression på post-transkriptionelt niveau. MiRNA'er er dukket op som nøgleregulatorer af flere fysiologiske og patofysiologiske processer. Udover deres intracellulære funktion viste nyere undersøgelser, at miRNA'er kan eksporteres eller frigives af celler og cirkulere i blodet i en bemærkelsesværdig stabil form. Opdagelsen af ​​cirkulerende miRNA'er åbner muligheder for at bruge cirkulerende miRNA-mønstre som biomarkører for flere patologier også for hjerte-kar-sygdomme. I en nylig undersøgelse er der identificeret en almindelig mikroRNA-signatur hos AFD-patienter uanset køn og alder.15 miRNAs differentielt udtrykt mellem 10 AFD-individer og 10 normale kontroller (NC) er blevet fundet. Niveauerne af disse 15 miRNA'er i plasmaprøver fra 10 forsøgspersoner med LVH og ingen mutation i Galactosidase Alpha (GLA) genet er også blevet undersøgt. Blandt disse 15 miRNA'er diskriminerede 3 AFD-patienter fra forsøgspersoner med LVH. Især 2 mikroRNA'er (mir-199a-5p og mir126a-3p) blev opreguleret, og 1 miRNA (mir-423-5p) blev nedudtrykt i AFD-patienter. Interessant nok var øgede plasmaniveauer af miR-126 og miR-199a i et nyligt studie signifikant forbundet med en lavere hyppighed af alvorlige uønskede kardiovaskulære (CV) hændelser hos patienter med koronararteriesygdom. I stedet er forhøjede plasmaniveauer af mir-423-5p stærkt relateret til den kliniske diagnose af hjertesvigt. Adskillige beviser indikerer, at de afvigende udtrykte plasmatiske miRNA'er i AFD er forbundet med mikrovaskulær eller makrovaskulær skade involveret i den typiske AFD vaskulopati og kunne være attraktive som diagnostiske markører såvel som til overvågning af den farmakologiske behandling.

Integration af alle disse aspekter muliggør en komplet morfo-funktionel evaluering af hjerteinvolvering i AFD og en detaljeret overvågning af virkningerne af specifikke lægemidler.

Denne undersøgelse er designet til at give en omfattende evaluering af den terapeutiske effekt af Migalastat på hjerteinvolvering, der integrerer en morfologisk, funktionel og bio-humoral vurdering af hjerteinvolvering. 15 patienter med modtagelig mutation, klinisk indikation for Migalastat og tegn på tidlig eller åbenlys hjerteinvolvering vil gennemgå en komplet kardiologisk evaluering før og 18 måneder efter behandling med Migalastat. Den kardiologiske vurdering vil omfatte EKG, 2D ekkokardiografi, CMR, kardio-pulmonal test, dosering af perifere biomarkører (TnT High Sensitive; NT-proBNP, mir-199a-5p og mir126a-3p, mir-423-5p).