Wpływ migalastatu na zajęcie serca w chorobie Fabry'ego (MAIORA)

Choroba Andersona-Fabry'ego jest rzadką chorobą lizosomalną sprzężoną z chromosomem X, atakującą głównie układ sercowo-naczyniowy, nerkowy i nerwowy. Uszkodzenie serca jest główną przyczyną śmierci tych pacjentów. Zajęcie serca charakteryzuje się przerostem lewej komory (LVH), bliznowaceniem i/lub stanem zapalnym mięśnia sercowego, bradyarytmią lub tachyarytmią, niewydolnością serca i stanowi główną przyczynę zgonu u tych pacjentów. Od 2001 r. do leczenia tych pacjentów dostępne są określone terapie (najpierw enzymatyczna terapia zastępcza (ERT), a ostatnio farmakologiczny opiekuńczy migalastat).

Migalastat jest małocząsteczkowym farmakologicznym chaperonem stabilizującym określone zmutowane formy enzymu (α-Gal) i promującym jego funkcję kataboliczną. Te zmutowane formy α-Gal określa się jako podatne na Migalastat. U pacjentów z wrażliwymi mutacjami podawany doustnie Migalastat jest potencjalną alternatywą dla dożylnego ERT. Ze względu na swój charakter chemiczny (małocząsteczkowy) i drogę podania (doustnie), migalastat pozwala uniknąć immunogenności związanej z ERT i reakcji związanych z infuzją. Ponadto większa objętość dystrybucji migalastatu w stosunku do ERT sugeruje zwiększoną penetrację narządów i tkanek. Teoretycznie przewodzenie α-Gal przez Migalastat do lizosomów może lepiej naśladować naturalny transport enzymów i skutkować bardziej stałą aktywnością α-Gal niż dwutygodniowe infuzje ERT.

Dotychczas opublikowano dwa główne badania kliniczne dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności Migalastatu w AFD, wykazujące dobre bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność porównywalną z ERT. W badaniach tych odnotowano znamienne zmniejszenie wskaźnika masy LV ocenianego w badaniu echokardiograficznym 2D (-6,6 g/m2 u 33 pacjentów po 18 miesiącach terapii), głównie u pacjentów z jawnym zajęciem serca i większe niż zmiany obserwowane po ERT (-2 g/m2 u 16 pacjentów po 18 miesiącach terapii).

Obliczenie masy LV za pomocą echokardiografii 2D opiera się na „formule Devereux”, przy założeniu, że LV jest wydłużoną elipsoidą o stosunku osi długiej do krótkiej 2:1 i symetrycznym rozkładzie przerostu. Nie zawsze tak jest w przypadku kardiomiopatii z AFD, która charakteryzuje się dużą różnorodnością wzorców przerostu. Ponadto, ponieważ liniowe pomiary grubości i średnic ściany LV są w tym wzorze sześcienne, nawet niewielkie błędy pomiaru wymiarów lub grubości mają duży wpływ na dokładność.

Rezonans magnetyczny serca (CMR) jest złotym standardem techniki szacowania masy, objętości i funkcji komór ze względu na możliwość bezpośredniego pomiaru tych parametrów bez założeń geometrycznych. Dlatego CMR ma doskonałą odtwarzalność między badaniami, zarówno w prawidłowych, jak i patologicznych sercach, pokonując echokardiografię 2D. Poza wysoką powtarzalnością pomiaru masy LV, CMR oferuje wyjątkową możliwość nieinwazyjnej charakterystyki tkanek. Koncepcja ta obejmuje zarówno wykrywanie, jak i ocenę ilościową włóknienia mięśnia sercowego za pomocą obrazów późnego wzmocnienia gadolinowego oraz zastosowanie nowych technik, mianowicie mapowania T1, wykrywającego spichrzanie sfingolipidów mięśnia sercowego jeszcze przed wystąpieniem LVH. Ponadto CMR umożliwia szczegółową charakterystykę deformacji mięśnia sercowego poprzez śledzenie cech. CMR ze śledzeniem cech (FT-CMR) stosuje w przybliżeniu te same zasady echokardiografii ze śledzeniem plamek (mimo że z różnymi metodami akwizycji i rekonstrukcji obrazu) w celu pomiaru globalnej i segmentowej deformacji mięśnia sercowego. Siła FT-CMR polega na stosunkowo nieograniczonym dostępie do dużych pól widzenia, wysokiej rozdzielczości przestrzennej oraz stosunkowo wysokim stosunku sygnału do szumu i kontrastu do szumu.

MikroRNA (miRNA) to małe niekodujące RNA, które regulują ekspresję genów na poziomie potranskrypcyjnym. MiRNA stały się kluczowymi regulatorami kilku procesów fizjologicznych i patofizjologicznych. Oprócz ich funkcji wewnątrzkomórkowej, ostatnie badania wykazały, że miRNA mogą być eksportowane lub uwalniane przez komórki i krążyć we krwi w niezwykle stabilnej formie. Odkrycie krążących miRNA otwiera możliwości wykorzystania krążących wzorców miRNA jako biomarkerów dla kilku patologii, również dla chorób sercowo-naczyniowych. W niedawnym badaniu zidentyfikowano wspólną sygnaturę mikroRNA u pacjentów z AFD, niezależnie od płci i wieku.15 Znaleziono miRNA różnie wyrażane między 10 osobnikami z AFD i 10 normalnymi kontrolami (NC). Zbadano również poziomy tych 15 miRNA w próbce osocza 10 pacjentów z LVH i bez mutacji w genie galaktozydazy alfa (GLA). Wśród tych 15 miRNA, 3 odróżniło pacjentów z AFD od pacjentów z LVH. W szczególności 2 mikroRNA (mir-199a-5p i mir126a-3p) były regulowane w górę, a 1 miRNA (mir-423-5p) był wyrażany w dół u pacjentów z AFD. Co ciekawe, w niedawnym badaniu podwyższone poziomy miR-126 i miR-199a w osoczu były istotnie związane z niższym odsetkiem poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (CV) u pacjentów z chorobą wieńcową. Zamiast tego podwyższone poziomy mir-423-5p w osoczu są silnie związane z kliniczną diagnozą niewydolności serca. Kilka dowodów wskazuje, że nieprawidłowo wyrażane plazmatyczne miRNA w AFD są powiązane z uszkodzeniem mikronaczyniowym lub makronaczyniowym związanym z typową waskulopatią AFD i mogą być atrakcyjne jako markery diagnostyczne, jak również do monitorowania leczenia farmakologicznego.

Integracja wszystkich tych aspektów pozwala na pełną morfo-funkcjonalną ocenę zajęcia serca w AFD oraz szczegółowe monitorowanie działania poszczególnych leków.

Badanie to ma na celu zapewnienie kompleksowej oceny działania terapeutycznego Migalastatu na zajęcie serca, obejmujące ocenę morfologiczną, czynnościową i biohumoralną zajęcia serca. 15 pacjentów z podatną mutacją, klinicznymi wskazaniami do Migalastatu i objawami wczesnego lub jawnego zajęcia serca zostanie poddanych pełnej ocenie kardiologicznej przed i 18 miesięcy po leczeniu Migalastatem. Ocena kardiologiczna obejmie EKG, echokardiografię 2D, CMR, badanie krążeniowo-oddechowe, dawkowanie biomarkerów obwodowych (TnT High Sensitive; NT-proBNP, mir-199a-5p i mir126a-3p, mir-423-5p).