Efeito do migalastat no envolvimento cardíaco na doença de Fabry (MAIORA)

A doença de Anderson-Fabry é uma rara doença lisossômica ligada ao X, afetando principalmente os sistemas cardiovascular, renal e nervoso. A lesão cardíaca é a principal causa de morte nesses pacientes. O envolvimento cardíaco é caracterizado por hipertrofia ventricular esquerda (HVE), cicatrização e/ou inflamação miocárdica, bradiarritmias ou taquiarritmias, insuficiência cardíaca e representa a principal causa de morte nesses pacientes. Desde 2001, terapias específicas (terapia de reposição enzimática (TRE) primeiro e acompanhante farmacológico migalastat mais recentemente) estão disponíveis para tratar esses pacientes.

O migalastat é uma chaperona farmacológica de pequena molécula que estabiliza formas mutantes específicas da enzima (α-Gal ) e promove sua função catabólica. Essas formas mutantes de α-Gal são definidas como passíveis de Migalastat. Em pacientes com mutações passíveis de tratamento, o migalastat administrado por via oral é um potencial tratamento alternativo à TRE intravenosa. Devido à sua natureza química (molécula pequena) e à via de administração (via oral), o migalastat evitaria a imunogenicidade associada à ERT e as reações associadas à infusão. Além disso, o maior volume de distribuição do migalastat em relação ao TRE sugere maior penetração de órgãos e tecidos. Teoricamente, o acompanhamento de α-Gal por Migalastat para lisossomos pode imitar melhor o tráfego de enzimas naturais e resultar em atividade de α-Gal mais constante do que infusões quinzenais de ERT.

Dois estudos clínicos principais foram publicados até o momento sobre segurança e eficácia do Migalastat na AFD, demonstrando boa segurança, tolerabilidade e eficácia comparável à TRE. Esses estudos relataram uma diminuição significativa no índice de massa do VE avaliado pela ecocardiografia 2D (-6,6 g/m2 em 33 pacientes após 18 meses de terapia), principalmente em pacientes com envolvimento cardíaco evidente e maior do que as alterações observadas com TRE (-2 g/m2 em 16 pacientes após 18 meses de terapia).

O cálculo da massa do VE pela ecocardiografia 2D baseia-se na "fórmula de Devereux", assumindo que o VE é um elipsóide prolato com relação eixo longo/curto de 2:1 e distribuição simétrica da hipertrofia. Isso nem sempre ocorre na cardiomiopatia AFD, apresentando uma grande variedade de padrões de hipertrofia. Além disso, uma vez que as medições lineares da espessura e diâmetros da parede do VE são cúbicas nesta fórmula, mesmo pequenos erros de medição em dimensões ou espessura têm um forte impacto na precisão.

A ressonância magnética cardíaca (RMC) representa a técnica padrão-ouro para estimativa de massa, volumes e função ventricular devido à possibilidade de medir diretamente esses parâmetros sem suposição geométrica. Portanto, a RMC tem uma excelente reprodutibilidade entre estudos tanto em corações normais como em corações patológicos, superando a ecocardiografia 2D. Além de sua alta reprodutibilidade na medição da massa do VE, a RMC oferece a possibilidade única de caracterização tecidual não invasiva. Este conceito inclui tanto a detecção e quantificação de fibrose miocárdica por imagens de realce tardio com gadolínio como a aplicação de novas técnicas, nomeadamente o mapeamento T1, detectando o armazenamento de esfingolípidos no miocárdio antes mesmo de ocorrer HVE. Além disso, a RMC permite uma caracterização detalhada da deformação miocárdica por rastreamento de características. Feature tracking CMR (FT-CMR) aplica aproximadamente os mesmos princípios da ecocardiografia speckle tracking (embora com métodos diferentes de aquisição e reconstrução de imagem) para medir a deformação miocárdica global e segmentar. A força do FT-CMR consiste em seu acesso relativamente irrestrito a grandes campos de visão, sua alta resolução espacial e suas proporções relativamente altas de sinal para ruído e contraste para ruído.

MicroRNAs (miRNAs) são pequenos RNAs não codificantes que regulam a expressão gênica no nível pós-transcricional. Os miRNAs surgiram como principais reguladores de vários processos fisiológicos e fisiopatológicos. Além de sua função intracelular, estudos recentes demonstraram que os miRNAs podem ser exportados ou liberados pelas células e circular no sangue de forma notavelmente estável. A descoberta de miRNAs circulantes abre possibilidades para usar padrões de miRNAs circulantes como biomarcadores para diversas patologias também para doenças cardiovasculares. Em um estudo recente, foi identificada uma assinatura de microRNA comum em pacientes com AFD, independentemente do sexo e da idade.15 miRNAs diferencialmente expressos entre 10 indivíduos AFD e 10 controles normais (NC) foram encontrados. Também foram estudados os níveis desses 15 miRNAs em amostra de plasma de 10 indivíduos com HVE sem mutação no gene Galactosidase Alfa (GLA). Entre esses 15 miRNAs, 3 discriminaram pacientes com AFD de indivíduos com HVE. Em particular, 2 microRNAs (mir-199a-5p e mir126a-3p) foram superexpressos e 1 miRNA (mir-423-5p) foi subexpresso em pacientes com AFD. Curiosamente, em um estudo recente, o aumento dos níveis plasmáticos de miR-126 e miR-199a foi significativamente associado a uma menor taxa de eventos adversos cardiovasculares (CV) importantes em pacientes com doença arterial coronariana. Em vez disso, níveis plasmáticos elevados de mir-423-5p estão fortemente relacionados ao diagnóstico clínico de Insuficiência Cardíaca. Várias evidências indicam que os miRNAs plasmáticos expressos de forma aberrante na AFD estão ligados a danos microvasculares ou macrovasculares envolvidos na vasculopatia típica da AFD e podem ser atraentes como marcadores diagnósticos, bem como para o monitoramento do tratamento farmacológico.

A integração de todos esses aspectos permite uma avaliação morfofuncional completa do envolvimento cardíaco na AFD e um monitoramento detalhado dos efeitos de drogas específicas.

Este estudo foi concebido para fornecer uma avaliação abrangente do efeito terapêutico do Migalastat no envolvimento cardíaco, integrando uma avaliação morfológica, funcional e bio-humoral do envolvimento cardíaco. 15 pacientes com mutação passível, indicação clínica para Migalastat e sinais de envolvimento cardíaco precoce ou evidente serão submetidos a uma avaliação cardiológica completa antes e 18 meses após a terapia com Migalastat. A avaliação cardiológica incluirá ECG, ecocardiografia 2D, RMC, teste cardiopulmonar, dosagem de biomarcadores periféricos (TnT High Sensitive; NT-proBNP, mir-199a-5p e mir126a-3p, mir-423-5p).