Effet du migalastat sur l'atteinte cardiaque dans la maladie de Fabry (MAIORA)

La maladie d'Anderson-Fabry est une maladie lysosomale rare liée à l'X, affectant principalement les systèmes cardiovasculaire, rénal et nerveux. Les lésions cardiaques sont la principale cause de décès chez ces patients. L'atteinte cardiaque se caractérise par une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), une cicatrisation et/ou une inflammation du myocarde, des bradyarythmies ou des tachyarythmies, une insuffisance cardiaque et représente la principale cause de décès chez ces patients. Depuis 2001, des thérapeutiques spécifiques (enzymothérapie substitutive (ERT) d'abord et chaperon pharmacologique migalastat plus récemment) sont disponibles pour traiter ces patients.

Le migalastat est une petite molécule chaperon pharmacologique stabilisant des formes mutantes spécifiques de l'enzyme (α-Gal) et favorisant sa fonction catabolique. Ces formes mutantes de α-Gal sont définies comme justiciables du Migalastat. Chez les patients porteurs de mutations sensibles, le migalastat administré par voie orale est un traitement alternatif potentiel à l'ERT par voie intraveineuse. En raison de sa nature chimique (petite molécule) et de sa voie d'administration (voie orale), le migalastat éviterait l'immunogénicité associée à l'ERT et les réactions associées à la perfusion. De plus, le volume de distribution plus élevé du migalastat par rapport à l'ERT suggère une meilleure pénétration des organes et des tissus. Théoriquement, le chaperonnage de α-Gal par Migalastat aux lysosomes peut mieux imiter le trafic enzymatique naturel et entraîner une activité α-Gal plus constante que les perfusions ERT bihebdomadaires.

Deux études cliniques principales ont été publiées à ce jour sur l'innocuité et l'efficacité du migalastat dans l'AFD, démontrant une bonne innocuité, une bonne tolérance et une efficacité comparable à l'ERT. Ces études ont rapporté une diminution significative de l'indice de masse VG évalué par échocardiographie 2D (-6,6 g/m2 chez 33 patients après 18 mois de traitement), principalement chez les patients présentant une atteinte cardiaque manifeste et supérieure aux changements observés avec l'ERT (-2 g/m2 chez 16 patients après 18 mois de traitement).

Le calcul de la masse du VG par échocardiographie 2D est basé sur la "formule de Devereux", en supposant que le VG est un ellipsoïde allongé avec un rapport d'axe long/court de 2: 1 et une distribution symétrique de l'hypertrophie. Ce n'est pas toujours le cas dans la cardiomyopathie AFD, montrant une grande variété de modèles d'hypertrophie. De plus, étant donné que les mesures linéaires de l'épaisseur et des diamètres de la paroi LV sont cubées dans cette formule, même de petites erreurs de mesure dans les dimensions ou l'épaisseur ont un fort impact sur la précision.

La résonance magnétique cardiaque (CMR) représente la technique de référence pour l'estimation de la masse, des volumes et de la fonction ventriculaire en raison de la possibilité de mesurer directement ces paramètres sans hypothèse géométrique. Par conséquent, la CMR a une excellente reproductibilité inter-études à la fois dans les cœurs normaux et pathologiques, surmontant l'échocardiographie 2D. Au-delà de sa reproductibilité élevée dans la mesure de masse du VG, la CMR offre la possibilité unique de caractérisation non invasive des tissus. Ce concept comprend à la fois la détection et la quantification de la fibrose myocardique par des images d'amélioration tardive du gadolinium et l'application de nouvelles techniques, à savoir la cartographie T1, détectant le stockage des sphingolipides myocardiques avant même que l'HVG ne se produise. De plus, la CMR permet une caractérisation détaillée de la déformation myocardique par le suivi des caractéristiques. La CMR de suivi des caractéristiques (FT-CMR) applique approximativement les mêmes principes que l'échocardiographie de suivi du chatoiement (même avec des méthodes différentes d'acquisition et de reconstruction d'image) afin de mesurer la déformation myocardique globale et segmentaire. La force du FT-CMR réside dans son accès relativement illimité à de grands champs de vision, sa résolution spatiale élevée et ses rapports signal sur bruit et contraste sur bruit relativement élevés.

Les microARN (miARN) sont de petits ARN non codants qui régulent l'expression des gènes au niveau post-transcriptionnel. Les miARN sont devenus des régulateurs clés de plusieurs processus physiologiques et physiopathologiques. Outre leur fonction intracellulaire, des études récentes ont démontré que les miARN peuvent être exportés ou libérés par les cellules et circuler dans le sang sous une forme remarquablement stable. La découverte des miARN circulants ouvre la possibilité d'utiliser des modèles de miARN circulants comme biomarqueurs pour plusieurs pathologies également pour les maladies cardiovasculaires. Dans une étude récente, une signature commune de microARN chez les patients atteints d'AFD, indépendamment du sexe et de l'âge, a été identifiée.15 Des miARN différentiellement exprimés entre 10 sujets AFD et 10 témoins normaux (NC) ont été trouvés. Les niveaux de ces 15 miARN dans un échantillon de plasma de 10 sujets atteints d'HVG et sans mutation du gène Galactosidase Alpha (GLA) ont également été étudiés. Parmi ces 15 miARN, 3 ont discriminé les patients AFD des sujets atteints d'HVG. En particulier, 2 microARN (mir-199a-5p et mir126a-3p) étaient régulés positivement et 1 miARN (mir-423-5p) était exprimé négativement chez les patients AFD. Fait intéressant, dans une étude récente, des taux plasmatiques accrus de miR-126 et de miR-199a étaient associés de manière significative à un taux d'événements cardiovasculaires (CV) indésirables majeurs plus faible chez les patients atteints de maladie coronarienne. Au lieu de cela, des taux plasmatiques élevés de mir-423-5p sont fortement liés au diagnostic clinique d'insuffisance cardiaque. Plusieurs preuves indiquent que les miARN plasmatiques exprimés de manière aberrante dans l'AFD sont liés aux dommages microvasculaires ou macrovasculaires impliqués dans la vasculopathie typique de l'AFD et pourraient être intéressants comme marqueurs diagnostiques ainsi que pour le suivi du traitement pharmacologique.

L'intégration de tous ces aspects permet une évaluation morpho-fonctionnelle complète de l'atteinte cardiaque dans l'AFD et un suivi détaillé des effets de médicaments spécifiques.

Cette étude vise à fournir une évaluation complète de l'effet thérapeutique du migalastat sur l'atteinte cardiaque, intégrant une évaluation morphologique, fonctionnelle et bio-humorale de l'atteinte cardiaque. 15 patients présentant une mutation sensible, une indication clinique au migalastat et des signes d'atteinte cardiaque précoce ou manifeste subiront une évaluation cardiologique complète avant et 18 mois après le traitement par le migalastat. Le bilan cardiologique comprendra ECG, échocardiographie 2D, CMR, test cardio-pulmonaire, dosage des biomarqueurs périphériques (TnT High Sensitive ; NT-proBNP, mir-199a-5p et mir126a-3p, mir-423-5p).