Effekt av Migalastat på hjerteinvolvering ved Fabrys sykdom (MAIORA)

Anderson-Fabry sykdom er en sjelden X-koblet lysosomal lidelse, som hovedsakelig påvirker kardiovaskulære, nyre- og nervesystemer. Hjerteskade er den viktigste dødsårsaken hos disse pasientene. Hjerteinvolvering er karakterisert ved venstre ventrikkelhypertrofi (LVH), myokard arrdannelse og/eller betennelse, Bradyarytmier eller takyarytmier, hjertesvikt og representerer hovedårsaken til død hos disse pasientene. Siden 2001 har spesifikke terapier (enzymerstatningsterapi (ERT) først og farmakologisk chaperone migalastat mer nylig) tilgjengelig for å behandle disse pasientene.

Migalastat er en farmakologisk chaperon med små molekyler som stabiliserer spesifikke mutante former av enzymet (α-Gal) og fremmer dets katabolske funksjon. Disse mutante formene av α-Gal er definert som mottagelige for Migalastat. Hos pasienter med mottagelige mutasjoner er oralt administrert Migalastat en potensiell alternativ behandling til intravenøs ERT. På grunn av sin kjemiske natur (lite molekyl) og administrasjonsvei (oralt), vil Migalastat unngå ERT-assosiert immunogenisitet og infusjonsassosierte reaksjoner. I tillegg antyder det høyere distribusjonsvolumet av migalastat i forhold til ERT økt penetrasjon av organer og vev. Teoretisk sett kan chaperoning av α-Gal av Migalastat til lysosomer bedre etterligne naturlig enzymhandel og resultere i mer konstant α-Gal-aktivitet enn annenhver uke ERT-infusjoner.

To kliniske hovedstudier har blitt publisert så langt om sikkerhet og effekt av Migalastat i AFD, som viser god sikkerhet, tolerabilitet og sammenlignbar effekt med ERT. Disse studiene rapporterte en signifikant reduksjon i LV-masseindeks vurdert ved 2D-ekkokardiografi (-6,6 g/m2 hos 33 pasienter etter 18 måneders behandling), for det meste hos pasienter med åpenlyst hjerteinvolvering og større enn endringene observert med ERT (-2 g/m2 hos 16 pasienter etter 18 måneders behandling).

Beregning av LV-masse ved 2D-ekkokardiografi er basert på "Devereux-formelen", forutsatt at LV er en prolat ellipsoid med et 2:1 lang/kort akseforhold og symmetrisk fordeling av hypertrofi. Dette er ikke alltid tilfelle i AFD-kardiomyopati, som viser et bredt utvalg av hypertrofimønstre. Dessuten, siden lineære målinger av LV-veggtykkelse og -diametre er kubert i denne formelen, har selv små målefeil i dimensjoner eller tykkelse en sterk innvirkning på nøyaktigheten.

Cardiac magnetic resonance (CMR) representerer gullstandardteknikken for ventrikkelmasse, volum og funksjonsestimering på grunn av muligheten til å måle disse parameterne direkte uten geometriske antakelser. Derfor har CMR en utmerket reproduserbarhet mellom studier både i normale og patologiske hjerter, og overvinner 2D-ekkokardiografi. Utover sin høye reproduserbarhet i LV-massemåling, tilbyr CMR den unike muligheten for ikke-invasiv vevskarakterisering. Dette konseptet inkluderer både påvisning og kvantifisering av myokardfibrose ved sene Gadolinium Enhancement-bilder og anvendelse av nye teknikker, nemlig T1-kartlegging, påvisning av myokardsfingolipidlagring selv før LVH oppstår. CMR tillater også en detaljert karakterisering av myokarddeformasjon ved funksjonssporing. Feature tracking CMR (FT-CMR) bruker omtrent de samme prinsippene for speckle tracking ekkokardiografi (selv om det er forskjellige metoder for bildeopptak og rekonstruksjon) for å måle global og segmentell myokarddeformasjon. Styrken til FT-CMR består av dens relativt ubegrensede tilgang til store synsfelt, dens høye romlige oppløsning og dens relativt høye signal til støy og kontrast til støyforhold.

MikroRNA-er (miRNA-er) er små ikke-kodende RNA-er som regulerer genuttrykk på post-transkripsjonelt nivå. MiRNA-er har dukket opp som nøkkelregulatorer for flere fysiologiske og patofysiologiske prosesser. Foruten deres intracellulære funksjon, viste nyere studier at miRNA kan eksporteres eller frigjøres av celler og sirkulere i blod i en bemerkelsesverdig stabil form. Oppdagelsen av sirkulerende miRNA åpner mulighetene for å bruke sirkulerende miRNA-mønstre som biomarkører for flere patologier også for hjerte- og karsykdommer. I en fersk studie er det identifisert en vanlig mikroRNA-signatur hos AFD-pasienter uavhengig av kjønn og alder.15 Det er funnet miRNA som er differensielt uttrykt mellom 10 AFD-personer og 10 normale kontroller (NC). Nivåene av disse 15 miRNA-ene i plasmaprøver av 10 personer med LVH og ingen mutasjon i Galactosidase Alpha (GLA)-genet er også studert. Blant disse 15 miRNA-ene diskriminerte 3 AFD-pasienter fra personer med LVH. Spesielt ble 2 mikroRNA (mir-199a-5p og mir126a-3p) oppregulert og 1 miRNA (mir-423-5p) ble neduttrykt hos AFD-pasienter. Interessant nok var økte plasmatiske nivåer av miR-126 og miR-199a signifikant assosiert med en lavere alvorlig kardiovaskulær (CV)-hendelsesrate hos pasienter med koronararteriesykdom i en nylig studie. I stedet er forhøyede plasmanivåer av mir-423-5p sterkt relatert til den kliniske diagnosen hjertesvikt. Flere bevis indikerer at de avvikende uttrykte plasmatiske miRNA-ene i AFD er knyttet til mikrovaskulær eller makrovaskulær skade involvert i den typiske AFD-vaskulopatien og kan være attraktive som diagnostiske markører så vel som for overvåking av den farmakologiske behandlingen.

Integrasjon av alle disse aspektene tillater en fullstendig morfo-funksjonell evaluering av hjerteinvolvering i AFD og en detaljert overvåking av effekten av spesifikke legemidler.

Denne studien er designet for å gi en omfattende evaluering av den terapeutiske effekten av Migalastat på hjerteinvolvering, og integrerer en morfologisk, funksjonell og biohumoral vurdering av hjerteinvolvering. 15 pasienter med mottagelig mutasjon, klinisk indikasjon for Migalastat og tegn på tidlig eller åpenbar hjerteinvolvering vil gjennomgå en fullstendig kardiologisk evaluering før og 18 måneder etter behandling med Migalastat. Den kardiologiske vurderingen vil omfatte EKG, 2D ekkokardiografi, CMR, kardio-pulmonal test, dosering av perifere biomarkører (TnT High Sensitive; NT-proBNP, mir-199a-5p og mir126a-3p, mir-423-5p).