Migalastaatin vaikutus sydämen osallisuuteen Fabryn taudissa (MAIORA)

Anderson-Fabryn tauti on harvinainen X-kytketty lysosomaalinen häiriö, joka vaikuttaa pääasiassa sydän- ja verisuonijärjestelmään, munuaisiin ja hermostoon. Sydänvamma on näiden potilaiden yleisin kuolinsyy. Sydämelle on ominaista vasemman kammion hypertrofia (LVH), sydänlihaksen arpeutuminen ja/tai tulehdus, sydämen rytmihäiriöt tai takyarytmiat, sydämen vajaatoiminta, ja se on näiden potilaiden pääasiallinen kuolinsyy. Vuodesta 2001 lähtien näiden potilaiden hoitoon on ollut saatavilla erityisiä hoitoja (ensimmäinen entsyymikorvaushoito (ERT) ja äskettäin farmakologinen chaperoni-migalastaatti).

Migalastaatti on pienimolekyylinen farmakologinen kaperoni, joka stabiloi entsyymin (α-Gal) spesifisiä mutanttimuotoja ja edistää sen katabolista toimintaa. Nämä α-Gal:n mutanttimuodot määritellään Migalastatille sopiviksi. Potilaille, joilla on korjattavissa olevia mutaatioita, suun kautta annettu Migalastaatti on mahdollinen vaihtoehto suonensisäiselle ERT:lle. Kemiallisen luonteensa (pieni molekyyli) ja antoreittinsä (suun kautta) vuoksi Migalastat välttäisi ERT:hen liittyvän immunogeenisyyden ja infuusioon liittyvät reaktiot. Lisäksi migalastaatin suurempi jakautumistilavuus verrattuna ERT:hen viittaa lisääntyneeseen tunkeutumiseen elimiin ja kudoksiin. Teoreettisesti Migalastatin aiheuttama α-Gal:n kaperonointi lysosomeihin voi paremmin jäljitellä luonnollista entsyymikauppaa ja johtaa vakaampaan α-Gal-aktiivisuuteen kuin kahdesti viikossa annettavat ERT-infuusiot.

Migalastatin turvallisuudesta ja tehosta AFD:ssä on tähän mennessä julkaistu kaksi päätutkimusta, jotka osoittavat hyvän turvallisuuden, siedettävyyden ja verrattavissa olevan tehokkuuden ERT:hen verrattuna. Nämä tutkimukset raportoivat LV-massaindeksin merkittävästä laskusta, joka arvioitiin 2D-kaikukardiografialla (-6,6 g/m2 33 potilaalla 18 kuukauden hoidon jälkeen), enimmäkseen potilailla, joilla oli ilmeistä sydänkohtausta ja suurempi kuin ERT:n yhteydessä havaitut muutokset (-2). g/m2 16 potilaalla 18 kuukauden hoidon jälkeen).

LV-massan laskeminen 2D-kaikukardiografialla perustuu "Devereux'n kaavaan" olettaen, että LV on prolate ellipsoidi, jonka pitkän/lyhyen akselin suhde on 2:1 ja hypertrofian symmetrinen jakautuminen. Tämä ei aina pidä paikkaansa AFD-kardiomyopatiassa, sillä siinä on laaja valikoima hypertrofiakuvioita. Lisäksi, koska LV-seinämän paksuuden ja halkaisijoiden lineaariset mittaukset kuutioidaan tässä kaavassa, jopa pienet mittausvirheet mitoissa tai paksuudessa vaikuttavat voimakkaasti tarkkuuteen.

Sydämen magneettiresonanssi (CMR) edustaa kultaista standarditekniikkaa kammioiden massan, tilavuuksien ja toiminnan arvioinnissa, koska näitä parametreja voidaan mitata suoraan ilman geometrista oletusta. Siksi CMR:llä on erinomainen tutkimusten välinen toistettavuus sekä normaaleissa että patologisissa sydämissä, mikä voittaa 2D-kaikukardiografian. Sen lisäksi, että se on toistettava LV-massan mittauksessa, CMR tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden ei-invasiiviseen kudosten karakterisointiin. Tämä konsepti sisältää sekä sydänlihaksen fibroosin havaitsemisen että kvantifioinnin Late Gadolinium Enhancement -kuvilla ja uusien tekniikoiden soveltamisen, nimittäin T1-kartoituksen, joka havaitsee sydänlihaksen sfingolipidivaraston jo ennen LVH:n esiintymistä. CMR mahdollistaa myös sydänlihaksen muodonmuutoksen yksityiskohtaisen karakterisoinnin piirteiden seurannan avulla. Feature Tracking CMR (FT-CMR) soveltaa suunnilleen samoja pilkkujäljittävän kaikukardiografian periaatteita (vaikkakin eroavaisilla kuvanotto- ja rekonstruktiomenetelmillä) sydänlihaksen globaalin ja segmentaalisen muodonmuutoksen mittaamiseksi. FT-CMR:n vahvuus koostuu sen suhteellisen rajoittamattomasta pääsystä suurille näkökentille, sen korkeasta tilaresoluutiosta ja sen suhteellisen korkeasta signaali-kohina- ja kontrasti-kohinasuhteesta.

MikroRNA:t (miRNA:t) ovat pieniä ei-koodaavia RNA:ita, jotka säätelevät geenien ilmentymistä transkription jälkeisellä tasolla. MiRNA:t ovat nousseet useiden fysiologisten ja patofysiologisten prosessien avainsäätelijöiksi. Niiden solunsisäisen toiminnan lisäksi viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että solut voivat viedä tai vapauttaa miRNA:ita ja kiertää veressä huomattavan stabiilissa muodossa. Kiertävien miRNA:iden löytö avaa mahdollisuudet käyttää kiertäviä miRNA-kuvioita biomarkkereina useille patologioille myös sydän- ja verisuonisairauksissa. Äskettäisessä tutkimuksessa on tunnistettu yleinen mikroRNA-signatuuri AFD-potilailla sukupuolesta ja iästä riippumatta.15 10 AFD-kohteen ja 10 normaalin kontrollin (NC) välillä on löydetty eri tavalla ekspressoituneita miRNA:ita. Näiden 15 miRNA:n tasoja plasmanäytteessä 10 koehenkilöstä, joilla oli LVH ja joilla ei ole mutaatiota galaktosidaasialfa (GLA) -geenissä, on myös tutkittu. Näistä 15 miRNA:sta 3 eroteltua AFD-potilasta LVH-potilaista. Erityisesti 2 mikroRNA:ta (mir-199a-5p ja mir126a-3p) säädeltiin ylöspäin ja 1 miRNA:ta (mir-423-5p) ekspressoitiin alas AFD-potilailla. Mielenkiintoista on, että hiljattain tehdyssä tutkimuksessa kohonneet miR-126:n ja miR-199a:n plasmapitoisuudet liittyivät merkitsevästi pienempiin merkittäviin haitallisiin kardiovaskulaarisiin (CV) tapahtumiin potilailla, joilla oli sepelvaltimotauti. Sen sijaan kohonneet mir-423-5p:n plasmapitoisuudet liittyvät vahvasti sydämen vajaatoiminnan kliiniseen diagnoosiin. Useat todisteet osoittavat, että AFD:ssä poikkeavasti ilmentyneet plasma-miRNA:t liittyvät mikro- tai makrovaskulaarisiin vaurioihin, jotka liittyvät tyypilliseen AFD-vaskulopatiaan, ja voivat olla houkuttelevia diagnostisina markkereina sekä farmakologisen hoidon seurantaan.

Kaikkien näiden näkökohtien yhdistäminen mahdollistaa täydellisen morfofunktionaalisen arvioinnin sydämen osallistumisesta AFD:hen ja tiettyjen lääkkeiden vaikutusten yksityiskohtaisen seurannan.

Tämä tutkimus on suunniteltu tarjoamaan kattava arvio Migalastatin terapeuttisesta vaikutuksesta sydämen toimintaan, ja se sisältää sydämen osallistumisen morfologisen, toiminnallisen ja biohumoraalisen arvioinnin. 15 potilaalle, joilla on korjattavissa oleva mutaatio, kliininen käyttöaihe Migalastatilla ja joilla on merkkejä varhaisesta tai ilmeisestä sydämen vajaatoiminnasta, tehdään täydellinen kardiologinen arviointi ennen Migalastat-hoitoa ja 18 kuukautta sen jälkeen. Kardiologinen arviointi sisältää EKG:n, 2D kaikukardiografian, CMR:n, sydän-keuhkotestin, perifeeristen biomarkkerien (TnT High Sensitive; NT-proBNP, mir-199a-5p ja mir126a-3p, mir-423-5p) annostelun.