Effect van Migalastat op cardiale betrokkenheid bij de ziekte van Fabry (MAIORA)

De ziekte van Anderson-Fabry is een zeldzame X-gebonden lysosomale aandoening die voornamelijk het cardiovasculaire, nier- en zenuwstelsel aantast. Hartletsel is de belangrijkste doodsoorzaak bij deze patiënten. Betrokkenheid van het hart wordt gekenmerkt door linkerventrikelhypertrofie (LVH), myocardlittekens en/of -ontsteking, bradyaritmieën of tachyaritmieën, hartfalen en vormt de belangrijkste doodsoorzaak bij deze patiënten. Sinds 2001 zijn er specifieke therapieën (eerst enzymvervangingstherapie (ERT) en recenter farmacologische chaperonne migalastat) beschikbaar om deze patiënten te behandelen.

Migalastat is een farmacologische chaperonne met een klein molecuul die specifieke mutante vormen van het enzym (α-Gal) stabiliseert en zijn katabole functie bevordert. Deze gemuteerde vormen van α-Gal worden gedefinieerd als vatbaar voor Migalastat. Bij patiënten met behandelbare mutaties is oraal toegediende Migalastat een mogelijke alternatieve behandeling voor intraveneuze ERT. Vanwege de chemische aard (klein molecuul) en de wijze van toediening (oraal), zou Migalastat ERT-geassocieerde immunogeniciteit en infusie-geassocieerde reacties vermijden. Bovendien suggereert het hogere distributievolume van migalastat ten opzichte van ERT een verbeterde penetratie van organen en weefsels. Theoretisch zou de chaperonnering van α-Gal door Migalastat naar lysosomen de natuurlijke handel in enzymen beter kunnen nabootsen en resulteren in een meer constante α-Gal-activiteit dan tweewekelijkse ERT-infusies.

Er zijn tot nu toe twee belangrijke klinische onderzoeken gepubliceerd over de veiligheid en werkzaamheid van Migalastat bij AFD, die een goede veiligheid, verdraagbaarheid en vergelijkbare werkzaamheid met ERT aantonen. Deze onderzoeken rapporteerden een significante afname van de LV-massa-index bepaald door 2D-echocardiografie (-6,6 g/m2 bij 33 patiënten na 18 maanden therapie), meestal bij patiënten met openlijke cardiale betrokkenheid en groter dan de veranderingen waargenomen bij ERT (-2 g/m2 bij 16 patiënten na 18 maanden therapie).

Berekening van LV-massa door 2D-echocardiografie is gebaseerd op de "Devereux-formule", ervan uitgaande dat de LV een uitgerekte ellipsoïde is met een 2:1 lange/korte-asverhouding en symmetrische verdeling van hypertrofie. Dit is niet altijd het geval bij AFD-cardiomyopathie, die een grote verscheidenheid aan hypertrofiepatronen vertoont. Bovendien, aangezien lineaire metingen van LV-wanddikte en -diameters in deze formule tot de derde macht worden verdeeld, hebben zelfs kleine meetfouten in afmetingen of dikte een grote invloed op de nauwkeurigheid.

Cardiale magnetische resonantie (CMR) vertegenwoordigt de gouden standaardtechniek voor ventriculaire massa-, volume- en functieschatting vanwege de mogelijkheid om deze parameters direct te meten zonder geometrische aannames. Daarom heeft CMR een uitstekende reproduceerbaarheid tussen studies, zowel in normale als in pathologische harten, waardoor 2D-echocardiografie wordt overwonnen. Naast de hoge reproduceerbaarheid bij LV-massametingen, biedt CMR de unieke mogelijkheid van niet-invasieve weefselkarakterisering. Dit concept omvat zowel detectie als kwantificering van myocardfibrose door middel van Late Gadolinium Enhancement-beelden en toepassing van nieuwe technieken, namelijk T1-mapping, waarbij myocardiale sfingolipidenopslag wordt gedetecteerd nog voordat LVH optreedt. CMR maakt ook een gedetailleerde karakterisering van myocardvervorming mogelijk door het volgen van kenmerken. Feature tracking CMR (FT-CMR) past ongeveer dezelfde principes toe van speckle tracking echocardiografie (hoewel met verschillende methoden voor beeldacquisitie en reconstructie) om globale en segmentale myocardiale vervorming te meten. De kracht van FT-CMR bestaat uit de relatief onbeperkte toegang tot grote gezichtsvelden, de hoge ruimtelijke resolutie en de relatief hoge signaal-ruis- en contrast-ruisverhoudingen.

MicroRNA's (miRNA's) zijn kleine niet-coderende RNA's die genexpressie reguleren op post-transcriptioneel niveau. MiRNA's zijn naar voren gekomen als belangrijke regulatoren van verschillende fysiologische en pathofysiologische processen. Naast hun intracellulaire functie hebben recente studies aangetoond dat miRNA's kunnen worden geëxporteerd of vrijgegeven door cellen en in een opmerkelijk stabiele vorm in het bloed kunnen circuleren. De ontdekking van circulerende miRNA's opent de mogelijkheden om circulerende miRNA-patronen te gebruiken als biomarkers voor verschillende pathologieën, ook voor hart- en vaatziekten. In een recent onderzoek is een gemeenschappelijke microRNA-signatuur geïdentificeerd bij AFD-patiënten, ongeacht geslacht en leeftijd.15 Er zijn miRNA's gevonden die differentieel tot expressie werden gebracht tussen 10 AFD-proefpersonen en 10 normale controles (NC). De niveaus van deze 15 miRNA's in plasmamonsters van 10 proefpersonen met LVH en geen mutatie in het Galactosidase Alpha (GLA) -gen zijn ook bestudeerd. Van deze 15 miRNA's onderscheidden 3 AFD-patiënten zich van proefpersonen met LVH. In het bijzonder waren 2 microRNA's (mir-199a-5p en mir126a-3p) opwaarts gereguleerd en 1 miRNA (mir-423-5p) was neerwaarts tot expressie gebracht bij AFD-patiënten. Interessant is dat in een recente studie verhoogde plasmaspiegels van miR-126 en miR-199a significant geassocieerd waren met een lager aantal ernstige cardiovasculaire (CV) gebeurtenissen bij patiënten met coronaire hartziekte. In plaats daarvan zijn verhoogde plasmaspiegels van mir-423-5p sterk gerelateerd aan de klinische diagnose van hartfalen. Verschillende bewijzen geven aan dat de afwijkend tot expressie gebrachte plasmatische miRNA's in AFD verband houden met microvasculaire of macrovasculaire schade die betrokken is bij de typische AFD-vasculopathie en aantrekkelijk kunnen zijn als diagnostische markers en voor het monitoren van de farmacologische behandeling.

Integratie van al deze aspecten maakt een volledige morfofunctionele evaluatie van cardiale betrokkenheid bij AFD mogelijk en een gedetailleerde monitoring van de effecten van specifieke medicijnen.

Deze studie is opgezet om een ​​uitgebreide evaluatie te geven van het therapeutisch effect van Migalastat op hartbetrokkenheid, waarbij een morfologische, functionele en biohumorale beoordeling van hartbetrokkenheid wordt geïntegreerd. 15 patiënten met een behandelbare mutatie, een klinische indicatie voor Migalastat en tekenen van vroege of openlijke betrokkenheid van het hart zullen een volledige cardiologische evaluatie ondergaan vóór en 18 maanden na de behandeling met Migalastat. De cardiologische beoordeling omvat ECG, 2D-echocardiografie, CMR, cardiopulmonale test, dosering van perifere biomarkers (TnT High Sensitive; NT-proBNP, mir-199a-5p en mir126a-3p, mir-423-5p).