절제 가능한 췌장관 선암종에서 NEOadjuvant 면역요법 평가 연구 (NEOiPANC)
절제 가능한 PANcreatic Ductal Adenocarcinoma 환자에서 NEOadjuvant Immunotherapy 기반 조합을 평가하는 2상, 공개 라벨, 다기관, 무작위 연구
연구 개요
상세 설명
현재 외과적 절제만이 치료의 유일한 치료 수단을 제공합니다. 그러나 환자의 15%-20%만이 초기 진단 당시 절제 가능한 질병을 가지고 있는 것으로 밝혀졌습니다. 근치적 수술을 받는 환자 중 대부분은 재발하여 결국 질병에 굴복하게 됩니다. 췌장 십이지장 절제술 시 결절 음성 및 양성 질환의 5년 생존율은 각각 25%-30% 및 10%입니다.
췌장 선암종(PDA) 환자의 전이성 환경에서 초기 단계 시험이 큰 성공을 거두지 못했지만, ESMO(European Society for Medical Oncology)에서 발표된 durvalumab을 사용한 다기관 1상 시험의 중간 분석에서는 질병 통제율이 21로 나타났습니다. %. 앞서 언급한 바와 같이, PD-L1 발현은 불량한 예후 및 종양 내 CD4+ 및 CD8+ T 세포 침윤 감소와 관련이 있습니다. 강력한 성숙 면역억제 경로가 아직 형성되지 않았을 수 있는 미세전이 환경(절제 가능한 질병)에서 PD-L1을 표적으로 삼는 것이 항-PD-L1 요법을 조사하기 위한 최적의 시기일 수 있습니다. 이 연구 부문은 아테졸리주맙이 과거의 일치된 대조군과 비교하여 CD8+ T 세포 침윤을 조절할 수 있는지 테스트하는 것을 목표로 합니다. 2차 종점으로 우리는 또한 임상 결과가 일치하는 과거 대조군과 어떻게 비교되는지 평가할 것입니다.
PDA 내의 종양, 면역 및 간질 세포는 히알루로니다아제(HA)가 풍부한 구성 요소인 세포외 매트릭스로 구성된 고밀도 섬유질 환경에 상주합니다. HA는 선형 글리코사미노글리칸이며 PDA 종양뿐만 아니라 많은 고형 종양에 축적되는 것으로 나타났으며 불량한 예후 및 면역 억제 증가와 관련이 있습니다. PDA의 전임상 자생 마우스 모델에서 Sunil Hingorani 그룹은 높은 HA 함량을 나타내는 종양 내에서 간질액 압력이 비정상적으로 높다는 것을 입증했습니다. 게다가, 높은 HA 종양은 젬시타빈과 같은 화학요법제의 전달을 손상시키는 낮은 혈관성을 포함했습니다. 히알루로니다제로 처리된 마우스는 HA 함량이 감소하고 종양 내에서 미세혈관이 재확장되어 생존율이 향상되었습니다. 이러한 전임상 연구는 무작위 2상 연구에서 젬시타빈 및 nab-파클리탁셀(GA)에 PEGPH20을 추가한 전이성 PDA의 초기 단계 임상 연구로 이어졌으며 HA가 높은 종양 환자에서 생존 이점이 입증되었습니다. GA 단독 치료에 비해 PEGPH20과 GA 병용 치료를 받은 환자의 객관적 반응률은 각각 45% 대 31%였으며 전체 생존 중앙값은 각각 11.5개월 대 8.5개월이었습니다(위험비(HR), 0.96; 95% 신뢰 구간(CI), 0.57~1.61). 1차 설정에서 높은 HA 4기 PDA 모집단에 대한 대규모 3상 무작위 임상 시험이 진행 중입니다.
PDA는 공격적인 행동을 초래하는 여러 면역 회피 메커니즘을 불러일으킬 가능성이 높습니다. 효과적인 치료법을 개발하려면 여러 약제가 필요할 것으로 예상됩니다. 이러한 근거 중 하나는 혈관 투과성을 증가시키고 간질압을 감소시켜 세포독성 T 세포 침윤을 증가시키는 PEGPH20과 면역 체크포인트 차단의 조합입니다. 유방암 전임상 모델에서 PEGPH20은 항-PD-L1 단독에 비해 CD8+ 종양 침윤 림프구(TIL)의 축적을 176%(p=0.0025) 증가시키고 종양 성장 억제를 38% 향상시켰습니다(86% vs. 62.4%, p=0.0024). 다른 전임상 연구에서도 PEGPH20을 추가하면 CD8+ T 세포 침윤이 증가하고 면역 체크포인트 차단과 함께 종양 조절이 개선되는 것으로 나타났습니다. 이들 및 기타 전임상 연구는 이 조합이 절제 가능한 PDA 환자에서 추구할 가치가 있음을 시사합니다. 이 조합은 원발성 종양 내에서 CD8+ T 세포 침윤을 증가시켜 면역 매개 세포독성을 개선하고 간질압을 감소시켜 외과적 절제를 개선할 수 있기를 희망합니다. 가정적으로, 조합은 또한 종양 미세환경(TME)이 성숙하지 않을 수 있는 미세전이 병소에서 효과적이어야 합니다.
PEGPH20에 대해 확인된 위험에는 근골격계 사건(MSE), 주입 관련 반응(IRR) 및 혈전색전증(TE) 사건이 포함됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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New York
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New York, New York, 미국, 10032
- Columbia University
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 췌장 선암종의 조직학적 또는 병리학적 확인 PDA의 세포학적 또는 조직학적 증거는 치료 기관 병리학자가 초기 진단 생검 또는 필수 치료 전 생검에서 그리고 모든 연구 관련 치료를 시작하기 전에 확인해야 합니다.
- 질병의 정도. 1기 또는 2기 PDA 및 PI가 치료기관의 지정된 부위 방사선과 및 외과의사와 상의하여 수술 후보로 간주하는 환자
- PDA에 대한 사전 수술, 전신 또는 방사선 요법이 없습니다.
- ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 0 또는 1.
- 최소 연령은 18세 이상입니다.
- 연구 치료 시작 전 14일 이내에 얻은 실험실 검사 결과에 의해 정의된 적절한 혈액학적 및 말단 기관 기능:
- 신선한 생검을 위해 접근 가능한 종양
- 가임 여성은 스크리닝 시 음성 혈청 임신 검사를 받아야 하며 음성 임신 검사 시점부터 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 5개월 동안 두 가지 형태의 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성은 적어도 1년 동안 무월경이거나 외과적 불임 수술을 받은 경우 가임 가능성이 없는 것으로 간주됩니다.
- 가임 남성은 연구 기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 최대 5개월 동안 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
- 모든 연구 관련 절차 이전에 서면 동의서를 제공하고 모든 연구 요구 사항을 준수할 의지와 능력.
- 조사자의 판단에 따라 연구 프로토콜을 준수할 수 있습니다.
제외 기준:
- 항-CTLA-4, 항-PD-1 및 항-PD-L1 치료 항체를 포함하되 이에 국한되지 않는 T 세포 공동 자극 또는 면역 체크포인트 차단 요법으로 사전 치료.
- 다른 연구용 제제를 동시에 투여받는 환자.
- 다른 항신생물제와의 병용 치료(호르몬 요법 허용됨).
- 조절되지 않는 흉막 삼출액, 심낭 삼출액 또는 복수.
- 치료 용량의 항응고제를 투여받는 환자.
- 조절되지 않는 고칼슘혈증 또는 비스포스포네이트 요법의 지속적인 사용이 필요한 증후성 고칼슘혈증.
- 중증 근무력증, 근염, 자가면역성 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 항체 증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군을 포함하되 이에 국한되지 않는 자가면역 질환 또는 면역 결핍의 활성 또는 병력 , 또는 다발성 경화증, 다음 예외:
- 갑상선 대체 호르몬을 복용하고 있는 자가면역 관련 갑상선 기능 저하증의 병력이 있는 환자가 연구에 적합합니다.
- 안정적인 인슐린 요법을 받고 있는 통제된 제1형 진성 당뇨병 환자는 연구에 적합합니다.
- 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부 증상만 있는 백반증 환자(예: 건선성 관절염 환자 제외)는 다음 조건을 모두 충족하는 경우 연구에 적합합니다.
- 발진은 신체 표면적의 < 10%를 덮어야 합니다.
- 질병은 기준선에서 잘 통제되며 효능이 낮은 국소 코르티코스테로이드만 필요합니다.
- 지난 12개월 동안 psoralen + 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제 또는 고효능 또는 경구 코르티코스테로이드를 필요로 하는 근본적인 상태의 급성 악화가 발생하지 않았습니다.
- 특발성 폐 섬유증, 간질성 폐질환, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 병력, 또는 선별 흉부 CT 스캔에서 활동성 폐렴의 증거
- 방사선 분야의 방사선 폐렴(섬유증) 병력은 허용됩니다.
- 스크리닝 시 또는 스크리닝 전 언제든지 양성 HIV 테스트. 현지 규정에 따라 허용되지 않는 한, 이전에 양성 HIV 테스트 결과가 없는 환자는 스크리닝 시 HIV 테스트를 받게 됩니다.
- 활동성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염(만성 또는 급성)
- 활동성 C형 간염 바이러스(HCV) 감염
- 알려진 활동성 결핵.
- 연구 치료 시작 전 4주 이내의 중증 감염
- 췌장 덩어리로 인한 담관 폐쇄로 인한 담도 감염을 제외하고 연구 치료 시작 전 2주 이내에 치료용 경구 또는 IV 항생제를 사용한 치료. 예방적 항생제(예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 예방하기 위해)를 투여받는 환자는 연구에 적합합니다.
- 연구 치료 시작 전 12개월 이내에 중대한 심혈관 질환(예: New York Heart Association Class II 이상의 심장 질환, 심근경색 또는 뇌혈관 사고), 발작 장애, 조절되지 않는 고혈압 또는 이전 3개월 이내에 불안정한 부정맥 또는 불안정 협심증 연구 치료 시작까지.
- 연구 치료 시작 전 28일 이내에 3등급 이상의 출혈 또는 출혈 사건.
- 이전 자가 줄기 세포, 동종 줄기 세포 또는 고형 장기 이식.
- 적절하게 치료된 자궁경부 상피내 암종과 같이 전이 또는 사망 위험이 무시할 수 있는 경우(예: 5년 전체 생존 > 90%)를 제외하고 스크리닝 전 2년 이내에 PDA 이외의 악성 종양의 병력 , 비흑색종 피부 암종, 국소 전립선암, 상피내관 암종, 또는 I기 자궁암. 이전 악성 종양의 병력이 있는 환자는 스크리닝 후 3년 이내에 재발 위험이 90% 미만이어야 합니다(적격성 최종 결정을 위해 PI와 논의).
- 연구 치료 시작 전 4주 이내에 약독화 생백신으로 치료하거나, 아테졸리주맙으로 치료하는 동안 또는 아테졸리주맙의 마지막 투여 후 5개월 이내에 그러한 백신에 대한 필요성이 예상되는 경우.
- 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기성 아나필락시스 반응의 병력.
- 차이니즈 햄스터 난소 세포 제품 또는 재조합 인간 항체에 대해 알려진 과민성.
- 연구 약물 또는 그 부형제에 대한 알려진 알레르기 또는 과민성.
- 연구 치료를 시작하기 전 4주 또는 약물의 5반감기(둘 중 더 긴 기간) 내에 전신성 면역자극제(인터페론 및 인터루킨 2를 포함하나 이에 국한되지 않음)를 사용한 치료.
- 연구 치료 시작 전 2주 이내에 전신 면역억제제(코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항종양 괴사 인자 알파 제제를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료하거나 전신 면역억제제에 대한 필요성이 예상되는 경우 다음과 같은 예외를 제외하고 연구 과정 동안:
- 광질 코르티코이드(예: 플루드로코르티손), 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식에 대한 코르티코스테로이드 또는 기립성 저혈압 또는 부신 기능 부전에 대한 저용량 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 매일 10mg 미만의 프레드니손을 투여받는 경우 연구에 적합합니다.
- 전신성 면역억제제를 1회 맥박 투여한 환자는 PI의 승인을 얻은 후 연구에 참여할 수 있습니다.
- 약물을 삼킬 수 없거나 경구 투여 약물의 흡수를 변경하는 흡수 장애 상태.
- 임산부는 이러한 제제로 어머니를 치료하고 모유 수유를 중단해야 하는 2차적인 영아의 이상 반응에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에 이 연구에서 제외되었습니다.
- 연구 개시 14일 이내의 대수술 또는 심각한 외상.
- 골수의 25% 이상에 대한 이전 방사선 요법.
- 조사 약물의 사용을 금하는 다른 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견은 결과의 해석에 영향을 미치거나 치료 연구자의 의견에 따라 환자를 치료 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있습니다. .
- 보조 설정에서 전체 표준 용량 수정 FOLFIRINOX 요법을 받을 자격이 없는 것으로 간주됩니다.
- 말초 신경병증 > 1등급
- 옥살리플라틴, 이리노테칸, 류코보린, 플루오로우라실, 페그필그라스팀 또는 기타 부형제에 대한 알레르기 또는 과민증의 병력.
- 길버트병 또는 알려진 유전자형 UGT1A1의 병력 * 28/* 28.6.2.35 결장 또는 직장의 염증성 질환 또는 조절되지 않는 심한 설사.
PEGPH20 포함 팔에 대한 제외 기준 다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 PEGPH20 포함 팔에서 제외됩니다.
- 중재 또는 치료가 필요한 일과성 허혈 발작의 병력, 중재 또는 치료가 필요한 경동맥 질환, 뇌혈관 사고
- 심부정맥 혈전증(DVT), 폐색전증 또는 스크리닝 시 기타 혈전색전증 사건의 증거. 단, 다음은 예외입니다.
- 표재성 정맥 혈전증
- 혈전증이 혈전의 병인에 기여할 수 있는 기저 췌장관 선암(PDAC) 부위 근처의 위치에 있는 경우 내장 또는 내장 정맥 혈전증
- 연구 치료 시작 전 14일 이내에 메게스트롤 아세테이트로 치료
- 저분자량 헤파린 사용불가
화학 요법을 시작하는 기준
- 수술에서 완전히 회복되고 화학 요법을 받을 수 있는 피험자.
- 화학 요법을 시작하기 전에 재발성 질병의 증거가 있는 피험자는 안전하다고 판단되는 경우 질병 재발을 증명하기 위해 생검을 받아야 합니다.
- 혈액학: 프로토콜 정의 안전 한계 내 실험실 테스트 결과
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 아테졸리주맙
수술 전 2회, 수술 후 4회 2주마다 아테졸리주맙 840mg을 IV 투여한다.
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수술 전 2회, 수술 후 4회 840mg을 2주 간격으로 정맥 주사합니다.
다른 이름들:
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실험적: PEGPH20과 병용한 아테졸리주맙
수술 전 2회 및 수술 후 4회에 대해 2주마다 Atezolizumab 840mg 정맥 주사, 수술 전 3주 동안 주 2회 PEGPH20 3ug/kg 정맥 주사 및 수술 후 2주기 동안 3주 동안 주 1회(28일 주기) .
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수술 전 2회, 수술 후 4회 840mg을 2주 간격으로 정맥 주사합니다.
다른 이름들:
PEGPH20 3ug/kg IV는 수술 전 3주 동안 주 2회, 수술 후 2주기 동안 3주 동안(28일 주기 중) 주 1회 정맥 주사합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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종양 내 CD8+ T 세포 수의 변화
기간: 수술 당시(약 3주)
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아테졸리주맙 아암과 비교하여 치료 아암(들) 사이의 수술 시 종양내 CD8+ T-세포 수의 변화.
수술 시 신보조제 아테졸리주맙 대 아테졸리주맙 + PEGPH20을 사용한 종양 내의 CD8+ T-세포 수는 평균 및 그룹별 표준 편차를 사용하여 보고하고 2표본 T-테스트를 사용하여 비교할 것입니다.
데이터가 정상적으로 분포되지 않은 경우 Wilcoxon Rank Sum 테스트와 같은 비모수적 모델이 사용됩니다.
또한 치료 부문별 CD8+ T 세포 수의 분포는 박스 플롯, 히스토그램 및 q-q 플롯을 사용하여 평가됩니다.
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수술 당시(약 3주)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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18개월 생존율
기간: 18개월
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아테졸리주맙 대 아테졸리주맙 + PEGPH20으로 치료한 후 수술 및 보조 요법으로 치료한 환자의 18개월 생존율을 추정합니다.
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18개월
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전반적인 생존
기간: 최대 5년
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아테졸리주맙 대 아테졸리주맙 + PEGPH20에 이어 수술 및 보조 요법으로 치료받은 환자의 전체 생존율을 추정합니다.
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최대 5년
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R0 절제율
기간: 수술 당시(약 3주)
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신보강 환경에서 투여된 아테졸리주맙 대 아테졸리주맙 + PEGPH20의 R0 절제율을 결정하기 위함.
R0 절제율은 수술 중 R0 절제가 이루어진 환자의 비율로 정의됩니다.
R0 절제는 음의 현미경적 수술 절제면을 포함하는 거시적 종양의 완전한 제거로 정의됩니다.
R0 절제율은 R0 절제가 수행된 환자 수를 각 연구 부문의 총 환자 수로 나눈 값으로 추정됩니다.
R0 절제율은 정확한 95% 신뢰 구간과 함께 보고됩니다.
조사관은 Fisher의 정확한 테스트를 사용하여 R0 절제 비율을 비교할 것입니다.
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수술 당시(약 3주)
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치료-응급 부작용의 발생률
기간: 보조 화학 요법 기간 후 1주기에서 28일까지
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아테졸리주맙 대 아테졸리주맙 + PEGPH20 또는 기타 요법에 이은 수술 및 보조 요법의 안전성 프로파일을 결정합니다.
3등급 이상 부작용의 빈도 및 횟수는 치료군별로 보고될 것이다.
부작용의 각 유형에 대한 최대 등급도 보고됩니다.
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보조 화학 요법 기간 후 1주기에서 28일까지
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 수석 연구원: Gulam Manji, MD, PhD, Columbia University
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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