Studie som evaluerer NEOadjuvant immunterapi ved resektabel PANCreatisk duktal adenokarsinom (NEOiPANC)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller patologisk bekreftelse av adenokarsinom i bukspyttkjertelen Cytologisk eller histologisk bevis på PDA må verifiseres av den behandlende institusjonens patolog enten fra den første diagnostiske biopsien eller fra den nødvendige biopsien før behandling og før oppstart av en studierelatert terapi
• Sykdomsomfang. Trinn 1 eller 2 PDA og pasient ansett som en kirurgisk kandidat av PI i samråd med den utpekte radiologen og kirurgen ved den behandlende institusjonen
• Ingen tidligere kirurgisk, systemisk eller strålebehandling for PDA.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Minimumsalder på minst 18 år.
• Adekvat hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling:
• Tumor tilgjengelig for ny biopsi
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og må godta å bruke to former for effektiv prevensjon fra tidspunktet for den negative graviditetstesten og i minimum 5 måneder etter siste dose studiemedisin. Kvinner vil bli vurdert som ikke i fertil alder dersom de har vært amenoré i minst ett år eller har gjennomgått kirurgisk sterilisering.
• Fertile menn må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og i opptil 5 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
• Vilje og evne til å gi skriftlig informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer og til å overholde alle studiekrav.
• I stand til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med T-celle-ko-stimulerende eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert men ikke begrenset til anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler samtidig.
• Samtidig behandling med andre antineoplastiske midler (hormonbehandling akseptabelt).
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites.
• Pasient som får terapeutiske doser antikoagulasjon.
• Ukontrollert hyperkalsemi eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling.
• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren's syndrom, Sjögren's syndrom , eller multippel sklerose, med følgende unntak:
• Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien.
• Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på et stabilt insulinregime er kvalifisert for studien.
• Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:
• Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten.
• Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider.
• Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, interstitiell lungesykdom, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk pneumonitt, eller bevis på aktiv lungebetennelse ved screening av CT-skanning av brystet
• Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Positiv HIV-test ved screening eller når som helst før screening. Pasienter uten et tidligere positivt HIV-testresultat vil gjennomgå en HIV-test ved screening, med mindre det ikke er tillatt i henhold til lokale forskrifter.
• Aktiv hepatitt B-virus (HBV) infeksjon (kronisk eller akutt)
• Aktiv hepatitt C-virus (HCV) infeksjon
• Kjent aktiv tuberkulose.
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling bortsett fra galleveisinfeksjon på grunn av gallegangobstruksjon fra bukspyttkjertelmassen. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 12 måneder før oppstart av studiebehandling, anfallsforstyrrelse, ukontrollert hypertensjon eller ustabil arytmi eller ustabil angina innen 3 måneder før til oppstart av studiebehandling.
• Grad ≥3 blødning eller blødningshendelse innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
• Tidligere autolog stamcelle, allogen stamcelle eller solid organtransplantasjon.
• Anamnese med annen malignitet enn PDA innen 2 år før screening, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års total overlevelse på > 90%), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen , ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft. Pasienter med tidligere maligniteter bør ha risiko for tilbakefall innen 3 år etter screening for å være mindre enn 90 % (skal diskuteres med PI for endelig avgjørelse av kvalifikasjon).
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller rekombinante humane antistoffer.
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av deres hjelpestoffer.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-tumor nekrosefaktor alfa-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering i løpet av studiet, med følgende unntak:
• Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt, er kvalifisert for studien hvis de får tilsvarende mindre enn 10 mg prednison daglig.
• Pasienter som fikk en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin er kvalifisert for studien etter at godkjenning fra PI er innhentet.
• Manglende evne til å svelge medisiner eller malabsorpsjonstilstand som vil endre absorpsjonen av oralt administrerte medisiner.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med disse midlene, og amming bør avbrytes.
• Større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade innen 14 dager etter påbegynt studie.
• Tidligere strålebehandling til 25 % eller mer av benmargen.
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner etter den behandlende utrederens mening .
• Anses ikke kvalifisert til å motta full standarddosemodifisert FOLFIRINOX-behandling i adjuvant setting.
• Perifer nevropati > Grad 1
• Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor oksaliplatin, irinotekan, leukovorin, fluorouracil, pegfilgrastim eller andre hjelpestoffer.
• Anamnese med Gilberts sykdom eller kjent genotype UGT1A1 * 28/* 28.6.2.35 Inflammatorisk sykdom i tykktarmen eller rektum, eller alvorlig ukontrollert diaré.

Eksklusjonskriterier for PEGPH20-holdig arm Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra den PEGPH20-holdige armen:

• Anamnese med forbigående iskemisk anfall som krever intervensjon eller behandling, carotisarteriesykdom som krever intervensjoner eller behandling, cerebrovaskulær ulykke
• Bevis for dyp venetrombose (DVT), lungeemboli eller annen tromboembolisk hendelse ved screening, bortsett fra:
• Overfladisk venetrombose
• Visceral eller splanchnic venetrombose hvis trombosen er på et sted nær stedet for underliggende pankreas duktalt adenokarsinom (PDAC) som kan bidra til etiologien til tromben
• Behandling med megestrolacetat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling
• Kan ikke bruke lavmolekylært heparin

Kriterier for å starte kjemoterapi

• Full restitusjon fra operasjonen og pasienten kan motta kjemoterapi.
• Personer som har bevis på tilbakevendende sykdom før oppstart av kjemoterapi, må gjennomgå biopsi for å bevise tilbakefall av sykdommen hvis de anses som trygge.
• Hematologisk: laboratorietestresultater innenfor protokolldefinerte sikkerhetsgrenser