Studie ter evaluatie van NEOadjuvante immunotherapie bij resectabel pancreas ductaal adenocarcinoom (NEOiPANC)

Inclusiecriteria:

• Histologische of pathologische bevestiging van adenocarcinoom van de alvleesklier Cytologisch of histologisch bewijs van PDA moet worden geverifieerd door de patholoog van de behandelende instelling, hetzij vanaf de initiële diagnostische biopsie, hetzij vanaf de vereiste biopsie voorafgaand aan de behandeling en voorafgaand aan de start van een studiegerelateerde therapie
• Omvang van de ziekte. Stadium 1 of 2 PDA en patiënt door de PI beschouwd als een chirurgische kandidaat in overleg met de aangewezen locatie-radioloog en chirurg in de behandelende instelling
• Geen eerdere chirurgische, systemische of radiotherapie voor PDA.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
• Minimale leeftijd minimaal 18 jaar.
• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling:
• Tumor toegankelijk voor verse biopsie
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben en moeten ermee instemmen twee vormen van effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van de negatieve zwangerschapstest en gedurende minimaal 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen worden beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als ze ten minste één jaar amenorroe hebben of chirurgische sterilisatie hebben ondergaan.
• Vruchtbare mannen moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Bereidheid en vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan studiegerelateerde procedures en om te voldoen aan alle studievereisten.
• In staat zijn om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met T-cel co-stimulerende therapieën of immuuncontrolepuntblokkade therapieën, inclusief maar niet beperkt tot anti-CTLA-4, anti-PD-1 en anti-PD-L1 therapeutische antilichamen.
• Patiënten die gelijktijdig andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen.
• Gelijktijdige behandeling met andere antineoplastische middelen (hormonale therapie aanvaardbaar).
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites.
• Patiënt die therapeutische doses antistolling krijgt.
• Ongecontroleerde hypercalciëmie of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaattherapie nodig is.
• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:
• Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
• Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een stabiel insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
• Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
• Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken.
• De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie.
• Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, interstitiële longziekte, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-thoraxscan
• Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Positieve hiv-test bij screening of op enig moment voorafgaand aan screening. Patiënten zonder voorafgaande positieve hiv-testuitslag ondergaan bij de screening een hiv-test, tenzij dit volgens de lokale regelgeving niet is toegestaan.
• Actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (chronisch of acuut)
• Actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV).
• Bekende actieve tuberculose.
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, behalve bij galweginfectie als gevolg van galwegobstructie vanuit de pancreasmassa. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals New York Heart Association klasse II of hogere hartziekte, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, convulsies, ongecontroleerde hypertensie of onstabiele aritmie of onstabiele angina binnen 3 maanden voorafgaand aan tot de start van de studiebehandeling.
• Graad ≥3 bloeding of bloeding binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Eerdere transplantatie van autologe stamcellen, allogene stamcellen of vaste organen.
• Geschiedenis van andere maligniteiten dan PDA binnen 2 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars totale overleving van> 90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix , niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere maligniteiten moeten een risico op recidief hebben binnen 3 jaar na screening van minder dan 90% (te bespreken met de PI voor definitieve bepaling van geschiktheid).
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
• Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of recombinante humane antilichamen.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van hun hulpstoffen.
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-alfa-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studie, met de volgende uitzonderingen:
• Patiënten die mineralocorticoïden kregen (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie komen in aanmerking voor het onderzoek als ze dagelijks een equivalent van minder dan 10 mg prednison krijgen.
• Patiënten die een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressiva hebben gekregen, komen in aanmerking voor de studie nadat goedkeuring van de PI is verkregen.
• Onvermogen om medicijnen te slikken of malabsorptie die de absorptie van oraal toegediende medicijnen zou veranderen.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met deze middelen en borstvoeding moet worden gestaakt.
• Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 14 dagen na aanvang van de studie.
• Eerdere radiotherapie tot 25% of meer van het beenmerg.
• Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of kunnen de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties geven, naar de mening van de behandelend onderzoeker .
• Komt niet in aanmerking voor de volledige standaarddosis gemodificeerde FOLFIRINOX-therapie in de adjuvante setting.
• Perifere neuropathie > Graad 1
• Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor oxaliplatine, irinotecan, leucovorine, fluorouracil, pegfilgrastim of een van de hulpstoffen.
• Voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert of bekend genotype UGT1A1 * 28/* 28.6.2.35 Ontstekingsziekte van de dikke darm of het rectum, of ernstige ongecontroleerde diarree.

Uitsluitingscriteria voor PEGPH20-bevattende arm Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van de PEGPH20-bevattende arm:

• Geschiedenis van voorbijgaande ischemische aanval die interventie of behandeling vereist, halsslagaderziekte die interventie of behandeling vereist, van cerebrovasculair accident
• Bewijs van diepe veneuze trombose (DVT), longembolie of andere trombo-embolische gebeurtenis bij screening, behalve:
• Oppervlakkige veneuze trombose
• Viscerale of splanchnische veneuze trombose als de trombose zich op een locatie bevindt nabij de plaats van het onderliggende pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) dat kan bijdragen aan de etiologie van de trombus
• Behandeling met megestrolacetaat binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Kan heparine met een laag molecuulgewicht niet gebruiken

Criteria om chemotherapie te starten

• Volledig herstel van een operatie en patiënt in staat om chemotherapie te krijgen.
• Proefpersonen die bewijs hebben van recidiverende ziekte voorafgaand aan de start van chemotherapie, moeten een biopsie ondergaan om herhaling van de ziekte te bewijzen als dit veilig wordt geacht.
• Hematologisch: laboratoriumtestresultaten binnen de in het protocol gedefinieerde veiligheidslimieten