Studie zur Bewertung der NEOadjuvanten Immuntherapie bei resektablem pankreatischen duktalen Adenokarzinom (NEOiPANC)

Einschlusskriterien:

• Histologische oder pathologische Bestätigung eines Pankreas-Adenokarzinoms Der zytologische oder histologische Nachweis einer PDA muss vom Pathologen der behandelnden Einrichtung entweder anhand der ersten diagnostischen Biopsie oder anhand der erforderlichen Biopsie vor der Behandlung und vor Beginn einer studienbezogenen Therapie überprüft werden
• Ausmaß der Krankheit. PDA der Stufe 1 oder 2 und Patient, der vom PI in Absprache mit dem zuständigen Radiologen und Chirurgen der behandelnden Einrichtung als chirurgischer Kandidat eingestuft wird
• Keine vorherige chirurgische, systemische oder Strahlentherapie für PDA.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Mindestalter von mindestens 18 Jahren.
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ermittelt wurden:
• Tumor für frische Biopsie zugänglich
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei Formen wirksamer Empfängnisverhütung anzuwenden. Frauen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie seit mindestens einem Jahr amenorrhoisch sind oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben.
• Fruchtbare Männer müssen zustimmen, während der Studie und bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Bereitschaft und Fähigkeit, vor allen studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und alle Studienanforderungen einzuhalten.
• Nach Einschätzung des Prüfarztes in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit kostimulierenden T-Zell- oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf therapeutische Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper.
• Patienten, die gleichzeitig andere Prüfpräparate erhalten.
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln (Hormontherapie akzeptabel).
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites.
• Patient erhält therapeutische Dosen einer Antikoagulation.
• Unkontrollierte Hyperkalzämie oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie erfordert.
• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:
• Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten.
• An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine stabile Insulintherapie erhalten.
• Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
• Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken.
• Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.
• In den letzten 12 Monaten traten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurininhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, interstitieller Lungenerkrankung, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs
• Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Positiver HIV-Test beim Screening oder jederzeit vor dem Screening. Patienten ohne vorheriges positives HIV-Testergebnis werden beim Screening einem HIV-Test unterzogen, sofern dies nicht gemäß den örtlichen Vorschriften zulässig ist.
• Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut)
• Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion
• Bekannte aktive Tuberkulose.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme von Gallenwegsinfektionen aufgrund einer Gallengangsobstruktion durch die Bauchspeicheldrüsenmasse. An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, Anfallsleiden, unkontrollierter Bluthochdruck oder instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten zuvor bis zum Beginn der Studienbehandlung.
• Blutung oder Blutungsereignis Grad ≥3 innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Vorherige Transplantation autologer Stammzellen, allogener Stammzellen oder solider Organe.
• Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen als PDA innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme derjenigen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-Gesamtüberleben von > 90 %), wie z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses , Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I. Bei Patienten mit früheren malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte sollte das Risiko eines erneuten Auftretens innerhalb von 3 Jahren nach dem Screening weniger als 90 % betragen (zur endgültigen Feststellung der Eignung mit dem PI zu besprechen).
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder rekombinante menschliche Antikörper.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen ihrer Hilfsstoffe.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder in Erwartung des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während des Studiums, mit folgenden Ausnahmen:
• Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet, wenn sie täglich weniger als 10 mg Prednison erhalten.
• Patienten, die eine einmalige Pulsdosis eines systemischen Immunsuppressivums erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Genehmigung des PI vorliegt.
• Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, oder ein Malabsorptionszustand, der die Absorption oral verabreichter Medikamente beeinträchtigen würde.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit diesen Wirkstoffen besteht und das Stillen abgebrochen werden sollte.
• Schwerer chirurgischer Eingriff oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 14 Tagen nach Studienbeginn.
• Vorherige Strahlentherapie von 25 % oder mehr des Knochenmarks.
• Jede andere Erkrankung, Stoffwechselstörung, körperlicher Untersuchungsbefund oder klinischer Laborbefund, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, kann die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen .
• Gilt als nicht geeignet für eine modifizierte FOLFIRINOX-Therapie mit voller Standarddosis im adjuvanten Setting.
• Periphere Neuropathie > Grad 1
• Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Oxaliplatin, Irinotecan, Leucovorin, Fluorouracil, Pegfilgrastim oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Vorgeschichte von Morbus Gilbert oder bekanntem Genotyp UGT1A1 * 28/* 28.6.2.35 Entzündliche Erkrankung des Dickdarms oder Rektums oder schwerer unkontrollierter Durchfall.

Ausschlusskriterien für den PEGPH20-haltigen Arm Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden vom PEGPH20-haltigen Arm ausgeschlossen:

• Vorgeschichte eines vorübergehenden ischämischen Anfalls, der einen Eingriff oder eine Behandlung erfordert, einer Erkrankung der Halsschlagader, die einen Eingriff oder eine Behandlung erfordert, oder eines zerebrovaskulären Unfalls
• Hinweise auf eine tiefe Venenthrombose (TVT), eine Lungenembolie oder ein anderes thromboembolisches Ereignis beim Screening, außer:
• Oberflächliche Venenthrombose
• Viszerale oder splanchnische Venenthrombose, wenn sich die Thrombose an einer Stelle in der Nähe des zugrunde liegenden duktalen Adenokarzinoms des Pankreas (PDAC) befindet, was zur Ätiologie des Thrombus beitragen kann
• Behandlung mit Megestrolacetat innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Heparin mit niedrigem Molekulargewicht kann nicht verwendet werden

Kriterien für die Einleitung einer Chemotherapie

• Vollständige Genesung von der Operation und Patient kann Chemotherapie erhalten.
• Patienten, bei denen vor Beginn der Chemotherapie Hinweise auf ein Wiederauftreten der Erkrankung vorliegen, müssen sich einer Biopsie unterziehen, um ein Wiederauftreten der Erkrankung nachzuweisen, sofern dies als sicher erachtet wird.
• Hämatologisch: Labortestergebnisse innerhalb der im Protokoll definierten Sicherheitsgrenzen